Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ВТОРИЧНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Осадчук А М, Давыдкин И Л, Гриценко Т А, Язенок Н С, Куртов И В,

2.6. Антибиотикоассоциированная диарея

Назначение антибактериальных препаратов способно сопровождаться развитием различных типов антибиотикоассоциированной диареи (ААД). ААД определяется как не связанная с другими причинами диарея (не менее трех эпизодов неоформленного стула в течение двух последовательных дней и более), развившаяся в связи с терапией антибактериальными препаратами. Диарея рассматривается как следствие нарушения состава и функции кишечной флоры.

Код по МКБ-10

K91.8 – другие нарушения органов пищеварения после медицинских процедур, не классифицированные в других рубриках.

Y40 – антибиотики системного действия, являющиеся причиной неблагоприятных реакций при терапевтическом применении.

Эпидемиология. Считается, что диарея развивается у 2–26 % пациентов, получающих антибактериальные препараты.

Этиология и патогенез. В последние годы общепринятым стало разделение ААД на ААД без признаков колита, антибиотикоассоциированный колит и псевдомембранозный колит. ААД, ассоциированная с Clostridium difficile, может быть разделена на диарею без колита, колит без псевдомембран, псевдомембранозный колит и фульминантный колит (табл. 7).

Таблица 7

Классификация антибиотико-ассоциированной диареи

ААД не связанная с Clostridium difficile

Clostridium difficile-ассоциированная диарея

1. ААД без признаков колита («Mild illness» – умеренное недомогание)

2. Антибиотикоассоциированный колит (сегментарный геморрагический колит)

3. Псевдомембранозный колит

1. Диарея без колита

2. Колит без псевдомембран

3. Псевдомембранозный колит

4. Фульминантный колит

ААД особенно часто вызывают клиндамицин, линкомицин, ампициллин, пенициллин, цефалоспорины, тетрациклин, эритромицин, что связано с развитием кишечного дисбиоза и размножением условно-патогенной микрофлоры. В связи с тем, что 95 % случаев псевдомембранозного колита ассоциировано с Clostridium difficile, клостридиальная инфекция рассматривается как ведущий этиологический фактор тяжелой ААД. Установлено, что диарея, обусловленная Clostridium difficile, составляет 30 % всех ААД. Наиболее высокий риск развития псевдомембранозного колита связан с применением линкомицина и клиндамицина. Высокий риск ААД связывают также с применением оральных цефалоспоринов. Токсины, вырабатываемые Clostridium difficile, связываются с рецепторами эпителиоцитов ворсинок толстой кишки и оказывают непосредственное повреждающее действие на слизистую оболочку толстой кишки путем инактивации Rho-протеинов, дезинтеграции нитей актина, что, в свою очередь, ведет к разрыву цитоскелета и гибели эпителиоцитов. Токсин А индуцирует интестинальную гиперсекрецию, усиливает хемотаксис и воспалительную реакцию, с последующим образованием псевдомембран. Значительный повреждающий эффект способен оказать и токсин В. Наибольшей способностью к продукции токсинов А и В обладает штамм Clostridium difficile BI/NAPI.

Наиболее важным неинфекционным механизмом развития диарейного синдрома при применении антибиотиков является снижение ферментации углеводов, в результате чего развивается осмотическая диарея. Наибольшая степень активности в отношении угнетения дисахаридаз принадлежит неомицину, канамицину, левомицетину, тетрациклину. Каждый из указанных антибиотиков и, особенно их сочетание, способно вызывать синдром диареи, вследствие развития вторичной дисахаридазной энтеропатии. Из неинфекционных причин ААД описаны прямые токсические эффекты антибиотиков, заключающиеся в их воздействии на нейромедиаторную систему и слизистую оболочку кишечника. Установлено, что тетрациклины оказывают прямое токсическое воздействие на слизистую оболочку ЖКТ, антибиотики пенициллинового ряда способны вызывать сегментарный геморрагический колит, эритромицин действует на мотилиновые рецепторы, клавулановая кислота оказывает стимулирующее влияние на моторику тонкой кишки.

Клиника. Спектр клинических проявлений ААД варьирует от незначительных нарушений стула до жизнеугрожающих состояний, включающих токсический мегаколон, кишечную непроходимость, перфорацию кишечника, перитонит и сепсис. Особенностью клинического течения Clostridium difficile – ассоциированной диареи и колита является рецидивирующий характер течения. Количество рецидивов может достигать 5–6 эпизодов, развивающихся через 1–4 недели после полного купирования симптомов.

При доминировании неинфекционных причин диареи (дисахаридазная недостаточность) может отмечаться частичная и субтотальная атрофия слизистой кишечника, клинически сопровождающаяся анорексией, тошнотой и часто рвотой. Объективно появляется стеаторея, диарея с жидким пенистым стулом с кислой реакцией. Общее состояние больных может оставаться удовлетворительным. Нередко в испражнениях находят примеси слизи и крови. Как правило, определяется метеоризм.

Диагностика. Диагноз ААД устанавливают на основе связи диареи с применением антибиотиков в течение последних двух месяцев. Посев кала на наличие предполагаемого возбудителя является наиболее точным методом идентификации возбудителя. Тем не менее, данный метод весьма трудоемкий и редко используется в клинической практике.

Наиболее часто используется определение токсина А иммуноферментным методом. Тест-системы для определения токсина А позволяют быстро и качественно провести диагностику Clostridium difficile–ассоциированной диареи или колита с показателями специфичности и чувствительности в 75 % и 85 %, соответственно. Возможно использовать тест-системы для одновременного определения токсинов А и В, преимуществом которых является более точная иммунологическая диагностика инфекции. Возможно использовать ПЦР, позволяющую идентифицировать гены возбудителя, кодирующие токсины А и В.

При эндоскопическом исследовании у пациентов обнаруживаются псевдомембраны, покрывающие СОТК. Определяются также неспецифические признаки воспаления: отек, гиперемия слизистой оболочки, потеря сосудистого рисунка.

Лечение. У значительного числа пациентов ААД протекает в легкой, самостоятельно разрешающейся форме в связи, с чем она может не требовать специфического лечения, так как купируется после отмены антибиотиков и/или проведения симптоматического лечения, включающего восполнение жидкости и электролитов. При наличии выраженных симптомов ААД допускается эмпирическое назначение антимикробных препаратов.

Препаратом выбора для лечения Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита легкой и средней тяжести является метронидазол. Существует несколько схем назначения метронидазола:

● в дозе 500 мг 3 раза в день (суточная доза 1,5 г) или

● в дозе 250 мг 4 раза в день (суточная доза 1 г)

Курс лечения метронидазолом составляет 10–14 дней. Эффективность лечения оценивается через 3–5 суток.

Критериями эффективности проводимой антимикробной терапии служат: уменьшение частоты стула, улучшение констистенции стула, улучшение общего состояния пациента, положительная динамика клинических и лабораторных показателей, отсутствие новых признаков прогрессирования болезни.

В противном случае терапия рассматривается как неэффективная и должна корректироваться. Следует подчеркнуть, что после достижения клинического эффекта полная нормализация стула может потребовать нескольких недель и даже месяцев.

При плохой переносимости метронидазола, при беременности, тяжелом Clostridium difficile–ассоциированном колите препаратом выбора является ванкомицин. Курсовая терапия ванкомицином проводится в среднем в течение 10 дней (от 7 до 14 дней) в разовой дозе 125–500 мг 4 раза в сутки. Препаратами резерва считаются бацитрацин, тейкопланин, нитазоксанид, рифаксимин (табл. 8).

Для пациентов с ААК важным является исключение из диеты дисахаров, клейковины, коррекция микрофлоры кишечника путем назначения пре– и пробиотических препаратов, назначение поливитаминов.

Профилактика. Рациональное применение противомикробных средств рассматривается как наиболее важный аспект профилактики ААД, в том числе, Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита. Ограничение использования цефалоспоринов и клиндамицина. Тщательное соблюдение санитарно-гигиенических мер со стороны медицинского персонала, изоляция пациентов с диареей, своевременная диагностика Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита и адекватное лечение инфицированных пациентов. Использование методов личной профилактики: мытье рук с мылом для удаления спор.

Таблица 8

Рекомендации по тактике ведения пациентов с различными формами Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита (Bauer M.P. et al., 2009)

1. Следует избегать назначения антиперистальтических препаратов, опиатов.

2. Необходимо стремиться использовать антибиотики, спектр действия которых не шире необходимого, а после получения результатов культурального исследования и тестов на чувствительность – своевременно заменять на антибиотики более узкого спектра действия.

3. У пациентов с легким течением заболевания (частотой стула < 4 раза в день; отсутствием признаков тяжелого колита), когда очевидна связь появления диареи с приемом антибиотиков, достаточно отмены антибактериального препарата с последующим тщательным наблюдением и своевременным выявлением признаков клинического ухудшения.

4. Своевременная колэктомия в случае:

● перфорации кишки

● появления признаков системного воспаления

● ухудшения клинического состояния на фоне проводимой терапии с развитием токсического мегаколона и кишечной непроходимости.

5. Предпочтительно выполнение операции до развития признаков тяжелого колита (уровень сывороточного лактата менее 5,0 ммоль/л).

Терапия первого эпизода и первого рецидива Clostridium difficile –ассоциированной диареи/колита

Если пероральная терапия возможна:

легкое и средне-тяжелое течение:

тяжелое течение:

● метронидазол в дозе 500 мг 3 раза/сут (1,5 г/сут) внутрь в течение 10 дней

● ванкомицин в дозе 125 мг 4 раза/сут внутрь в течение 10 дней

Если пероральная терапия невозможна:

легкое и средне-тяжелое течение:

тяжелое течение:

● метронидазол в дозе 500 мг 3 раза/сут внутривенно в течение 10 дней

● метронидазол в дозе 500 мг 3 раза/сут внутривенно в течение 10 дней + ванкомицин в виде лечебных клизм 500 мг в 100 мл физиологического раствора каждые 4–12 часов и/или ванкомицин 500 мг 4 раза в день через назогастральный зонд.

Терапия повторных рецидивов Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита

Если пероральная терапия возможна:

● ванкомицин 125 мг 4 раза/сут не менее 10 дней

● снижение суточной дозы ванкомицина на 125 мг каждые 3 дня либо пульс-терапия ванкомицином в дозе 125 мг каждые 3 дня в течение 3 недель

Если пероральная терапия невозможна:

● метронидазол в дозе 500 мг 3 раза/сут внутривенно в течение 10–14 дней на фоне продолжения клизм с ванкомицином 500 мг в 100 мл физиологического раствора каждые 4–12 ч и/или ванкомицина в дозе 500 мг 4 раза/сут по зонду

* Во всех вышеуказанных случаях, пероральный прием ванкомицина может быть заменен на тейкопланин в дозе 100 мг 2 раза/сут.

Прогноз. Как правило, заболевание заканчивается выздоровлением. Приблизительно у четверти пациентов возможно развитие рецидивов ААД. Неблагоприятный исход возможен при возникновении осложнений: токсического мегаколона, перфорации кишки, инфекционно-токсического шока. Предикторами плохого прогноза являются пожилой возраст пациентов, иммунодефицитные состояния, тяжелая сопутствующая патология.


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074