Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Доказательная гипертензиология: количественная оценка результата антигипертензивной терапии.
Николаев Н. А.,
2.3.2. Исследования монокомпонентных вмешательств
Большинства этих, в первую очередь этических, недостатков лишены исследования, посвящённые сравнительному изучению двух или более вариантов монотерапии. В основном они посвящены оценке эффектов и выявлению достоинств представителей одних классов антигипертензивных средств, по сравнению с другими.
Так в международном двойном слепом рандомизированном сравнительном исследовании The International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension (IPРPSH), изучая эффективность антигипертензивной терапии, основанной на бета-адреноблокаторе окспренололе в сравнении с другой антигипертензивной терапией у 6357 мужчин в возрасте 40-64 лет с диастолическим АД 100-125 мм.рт.ст., не выявили достоверных различий между группами по частоте сердечно-сосудистых конечных точек [133]. В международном проспективном рандомизированном открытом исследовании со слепой оценкой конечных точек, состоявшем из двух фаз (PROBE-дизайн) The Nordic Diltiazem Intervention (NORDIL), сравнивая эффективность терапии, основанной на дилтиаземе, и традиционной терапии диуретиком и/или бета-адреноблокатором в отношении предупреждения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у 11000 мужчин и женщин в возрасте 50-74 лет, продемонстрировали сопоставимую с диуретиками и бета-адреноблокаторами антигипертензивную эффективность дилтиазема и его способность снижать частоту основных сердечно-сосудистых осложнений и инсультов [190].
Многие сравнительные исследования посвящены оценке непрофильных эффектов антигипертензивных средств. В международном двойном слепом исследовании The Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS) в течение 3 лет сравнивали влияние исрадипина и гидрохлоротиазида на прогрессирование атеросклероза у 880 больных ГБ старше 40 лет. В результате не было установлено различий в динамики толщины внутреннего слоя стенки сонной артерии на фоне терапии исследуемыми препаратами, однако в группе больных, получавших исрадипин, отмечалась недостоверно более высокая частота крупных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта миокарда и сердечно недостаточности) по сравнению с больными, получавшими гидрохлоротиазид [84].
В итальянском проспективном рандомизированном открытом исследовании со слепой оценкой конечных точек, состоявшем из двух фаз (PROBE-дизайн) The Verapamil Hypertension Atherosclerosis Study (VHAS), в течение 18 мес. сравнивая влияние верапамила и хлорталидона на изменение толщины стенки и динамку атеросклеротических бляшек сонной артерии у 1414 пациентов в возрасте 40-65 лет с уровнем АД >160/>95 - <115 мм.рт.ст. не выявили достоверных различий в частоте сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, динамике формирования атеросклеротических бляшек и толщины средней оболочки сонных артерий между двумя режимами лечения, но отметили метаболические преимущества верапамила по сравнению с хлорталидоном [141].
В шведско-финском проспективном рандомизированном открытом исследовании со слепой оценкой конечных точек, состоявшем из двух фаз (PROBE-дизайн) The Captopril Prevention Project (CAPPP) изучая эффективность лечения, основанного на каптоприле, и традиционной терапии (бета-адреноблокатор и/или диуретик) у 10985 мужчин и женщин в возрасте 25-70 лет с диастолическим АД не менее 100 мм.рт.ст. впервые продемонстрировали эффективность ИАПФ, сопоставимую с эффективностью бета-адреноблокаторов и диуретиков в плане предотвращения всех сердечно-сосудистых осложнений и другой сердечно-сосудистой смертности и показали преимущества лечения, основанного на каптоприле, по сравнению с традиционной терапией в плане предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом [127]. В международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании Left Ventricular Hypertrophy: Indapimide vs Enalapril (LIVE), в котором в течение 12 месяцев изучали эффективность индапамида SR 1,5 мг в сутки и эналаприла 20 мг в сутки у больных ГБ, был показан достоверно более выраженный регресс гипертрофированного левого желудочка на фоне лечения индапамидом SR по сравнению с эналаприлом, при сопоставимом снижении АД [122].
В шведском проспективном рандомизированном открытом исследовании со слепой оценкой конечных точек, состоявшем из двух фаз (PROBE-дизайн) The Swedish Trial in Hypertension-2 (STOP- Hypertension-2) сравнивая эффекты традиционной терапии (диуретиками и/или бета-адреноблокаторами) и другими классами препаратов (ингибиторами АПФ или антагонистами кальция) у 6628 мужчин и женщин 70-84 лет, больных ГБ, выявили снижение риска основных сердечно-сосудистых осложнений в этой возрастной группе, при этом степень снижения АД и риска в терапевтических группах не отличалась, отсутствовали различия в показателях сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности [102].
В международном проспективном исследовании Hypertension and Antihypertensive Therapy as Risk Factors for Type 2 Diabetes Mellitus (ARIC) оценив частоту развития сахарного диабета 2 типа у пациентов, страдающих ГБ, продемонстрировали, что пациенты, получающие лечение тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ и блокаторами кальциевых каналов, имеют риск развития сахарного диабета, не превышающий таковой по сравнению с больными, не получающими медикаментозной антигипертензивной терапии, тогда как у больных, получающих лечение бета-адреноблокаторами, риск развития сахарного диабета на 28% выше по сравнению с не лечеными [125].
Значительное количество исследований последних лет посвящено изучению ингибиторов АПФ, в частности периндоприла. Так международном проспективном исследовании Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) проверяли гипотезу, возможно ли с добавлением периндоприла к современной терапии больных стабильной ИБС без клинических признаков ХСН уменьшить суммарный риск смерти от сердечно-сосудистых причин у 12218 больных с подтвержденным диагнозом ИБС без ограничения возраста. Было показано, что лечение периндоприлом оказывает эффект независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений ишемии миокарда и уровня АД, сопутствующего лечения и наличия других заболеваний [202]. Эффективность и переносимость периндоприла у больных, находящихся на стационарном лечении по поводу АГ 2-3-й степени изучали в российской ранДомизированной многОцентровой програМме оценкИ эффективНости периндоприлА у больНых с арТериАльной гипертонией (ДОМИНАНТА), при этом было показано, что в условиях стационара для лечения больных ГБ любого возраста и пола начало лечения с монотерапии периндоприлом в дозе 8 мг является высокоэффективным [40]. В исследовании EUropean trial on Reduction Of coronary events with Perindopril in stable coronary Artery disease (EUROPA), где было включено более 7064 гипертензивных больных с ИБС на фоне ГБ, периндоприл 8 мг привел к снижению АД до 128/78 мм.рт.ст. и значительно снизил риск кардиальных осложнений [99, 113]. В подисследовании PERindopril - Thrombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial (PERTINENT) показано, что терапия периндоприлом в течение года приводит к достоверному уменьшению эндотелиальной дисфункции: увеличению экспрессии и активности eNOS - фермента, отвечающего за синтез оксида азота (NO), замедлению скорости апоптоза - гибели клеток сосудистого эндотелия, повышению уровня брадикинина, уменьшению признаков воспаления в сосудистой стенке [93].
В то же время следует отметить, что именно в группе сравнительных исследований стратегий монотерапии наиболее часто встречаются открытые противоречия результатов. Например, в открытом международном рандомизированном многоцентровом исследовании The Heart attack Primary Prevention in Hypertension (HAPPHY) Study при сравнении терапевтической эффективности диуретиков (гидрохлоротиазид или бендрофлюметиазид) и бета-адреноблокаторов (атенолол или метопролол) у 6569 мужчин в возрасте 40-64 лет с диастолическим АД 100-130 мм.рт.ст., не было установлено различий между группами в отношении предупреждения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это, возможно, объясняются тем, что бета-адреноблокаторы по сравнению с другими антигипертензивными средствами оказывают наиболее выраженное снижение скорости распространения пульсовой волны, однако это происходит за счет снижения энергии сердечного выброса, что с физиологической точки зрения не всегда выгодно, особенно для больных, имеющих нарушенную насосную функцию сердца [154]. Однако в открытом международном рандомизированном многоцентровом исследовании The Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertension (MAPHY) Study (1988), сравнивая бета-адреноблокатор метопролол с тиазидными диуретиками (гидрохлоротиазид или бендрофлюметиазид) в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений у 3234 мужчин в возрасте 40-64 лет с диастолическим АД 100-130 мм.рт.ст. установили статистически достоверную более низкую частоту сердечно-сосудистых осложнений, общей смертности, смертности от ИБС, сердечной недостаточности и инсульта на фоне лечения метопрололом по сравнению с диуретиками [225]. А другие недавно завершенные крупномасштабные исследования (серия INVEST) показали, что в группах пациентов, принимавших диуретики и бета-адреноблокаторы, частота развития сахарного диабета была достоверно выше, чем при лечении блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина [180, 226].
Кстати, тема отрицательных метаболических эффектов некоторых бета-адреноблокаторов (в основном атенолола) и диуретиков в настоящее время используется некоторыми учеными для ограничения их применения в клинической практике. Например, ряд авторов предлагают вообще изъять бета-адреноблокаторы из арсенала лечения больных неосложненной ГБ, оставляя этот класс препаратов только в целях вторичной профилактики [78]. Дальше всех в этом отношении зашли эксперты Британских рекомендаций по лечению АГ, выпущенных в 2006 году. В этих рекомендациях предлагается использовать бета-адреноблокаторы для лечения АГ в качестве средств четвертой линии [170]. При этом отметим, что инновационные бета-адреноблокаторы бисопролол и небиволол после 2 месяцев терапии больных ГБ мужчин не ухудшали их сексуальную функцию и приводили к достоверному увеличению концентрации тестостерона и пролактина [175].
Но наибольшие дискуссии вызвало исследование ALLHAT. Оно показало, что ингибитор АПФ лизиноприл, блокатор кальциевых каналов амлодипин и диуретик хлорталидон не имели достоверных различий в плане снижения частоты смертельных исходов от ИБС и развития нефатальных инфарктов миокарда (первичная конечная точка). В процессе исследования также выяснилось, что ни амлодипин, ни лизиноприл не имели преимущества перед хлорталидоном в профилактике основных коронарных событий или увеличения продолжительности жизни. При этом хотя хлорталидон не отличался от амлодипина в предупреждении всех сердечно-сосудистых событий, он был эффективнее в профилактике сердечной недостаточности как случаев с госпитализацией, так и случаев с фатальным исходом. Кроме того, хлорталидон имел преимущество перед лизиноприлом в предупреждении инсультов и развития сердечной недостаточности [155]. Впрочем, в некоторых публикациях победа диуретиков в исследовании ALLHAT по вторичным точкам объяснялась тем, что около трети включенных в исследование принадлежали к негроидной расе, представители которой плохо отвечают на назначение ингибиторов АПФ, а также недостатками в организации исследования [167, 222].
Таким образом, сравнительное исследование монотерапии, позволяя оценить комплекс свойств лекарственного средства тем не менее не способна ответить на вопрос о том, сохранятся ли выявленные эффекты в реальной клинической обстановке, которая в подавляющем большинстве случаев характеризуется необходимостью приёма нескольких лекарственных средств. Эти вопросы проясняют исследования, посвящённые комбинированной терапии.