Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
9.2. Физиологические механизмы травматического стресса
Комплексный ответ организма на стресс при травме опорно-двигательной системы подтверждается результатами корреляции между психологическими и физиологическими процессами. Так, во время стресса изменялось функциональное состояние эндокринных желез, продуцирующих, в частности, минералкортикоидные гормоны (ПТГ, кальцитонин), а также влияющие на формирование органической основы регенерата (соматотропин), что также можно учитывать при коррекции репаративного процесса [136, 137], продолжительности реабилитационного процесса и снижения числа осложнений.
У испытуемых в процессе реабилитации существенно изменялось функциональное состояние паращитовидных желез, о чем мы судили по концентрации паратиреоидного гормона. Наибольшая концентрация отмечалась на 7-й день, затем она медленно снижалась в течение восьми недель и только после окончания лечения отмечено
существенное снижение, что сочеталось с повышенной концентрацией цАМФ в крови. Известно, что на начальном этапе действия ПТГ, как и других белково-пептидных гормонов, принимают участие специфические рецепторы плазматической мембраны клеток-мишеней – ферменты аденилатциклаза и протеинкиназа, расщепляющая белки.
Подтверждают влияние концентрации гормонов на костеобразование многолетние исследования после травмы и во время уравнивания длины конечностей [70, 71, 132, 134]. Установлено, что изменения развивались по следующей схеме: импульсация из растягиваемых тканей возбуждала кору и лимбико-ретикулярную систему головного мозга, в силу чего изменялось психологическое состояние больных. Авторы объясняли механизмы влияния гормонов тем, что норадреналин действовал на адренореактивные элементы ретикулярной формации и активировал симпатические центры головного мозга.
На напряжение адренергических механизмов у испытуемых указывала повышенная концентрация цАМФ. Через него реализуется влияние АКТГ и ЛГ на стероидогенез, а катехоламинов, глюкагона и инсулина – на липолиз, гипоталамических рилизинг-факторов – на освобождение тропных гормонов гипофиза [114].
Внутриклеточное действие цАМФ состоит в его влиянии на активность ферментов. Он является не только посредником в реализации действия гормонов, но и участвует в их секреции. Это показано, в частности, в отношении альдостерона и кальцитонина. Концентрация цАМФ в крови зависит в основном от секреции ПТГ. Характерный его эффект, сводящийся к снижению реабсорбции фосфатов и увеличению обратного всасывания кальция, достигается путем активации цАМФ в клетках почечных канальцев.
Под влиянием цАМФ лимитируется и ингибируется деление клеток на 1–3 дни после переломов, а также обусловленная митогеном клональная пролиферация, замедляется прохождение клеток через фазу митоза [112]. На 7-й день содержание цАМФ у испытуемых начинало снижаться, что являлось естественным и целесообразным механизмом относительного повышения цГМФ зависимых реакций метаболизма клетки [115], то есть подключения холинергических механизмов. Устойчивость организма к такому острейшему воздействию, как перелом, в значительной степени определяла его способность в оптимальные сроки перестраиваться на активацию этих клеточных структур [112].
Неизвестность исхода лечения, степени восстановления трудоспособности ведет к проявлению эмоции страха [125 126]. При страхе наблюдалось психомоторное беспокойство, повышенный мышечный тонус, изменения сосудистого тонуса, бледность в результате спазма сосудов, гипергликемия и глюкозурия, тенденция к ускоренному опорожнению мочевого пузыря и кишечника [57, 183].
Эффект одновременного действия напряжения тканей и эстрогенов оказывает прямое активирующее влияние на секрецию гипофизом пролактина – единственного гормон передней доли гипофиза, секреция которого постоянно подавляется гипоталамусом и возрастает после освобождения гипофиза от гипоталамического контроля [126]. Это обусловливает прямой выход на установление оптимальных дней для проведения оперативных вмешательств, при которых были бы минимальными гормональные изменения на уровне гипотоламус-гипофиз и, следовательно, на оптимальный вариант активности репаративного процесса. Выполненные исследования [112, 114] позволяют утверждать, что операции нецелесообразно проводить в начальные период формирования фолликула. Эти моменты очень важно учитывать при выполнении операций с тем, чтобы были минимальными изменения со стороны физиологических процессов [112].
В процессе реабилитации у наших испытуемых также отмечались нарушения психологических параметров в виде депрессивных состояний, повышения тревожности, страха и астении, что оказывало влияние на физиологические функции.
При любой механической травме тела на нервные рецепторы воздействуют токсические продукты поврежденных тканей и нарушенного обмена. Болевое («разрушительное» по И.П. Павлову) раздражение приводит к развитию торможения в коре головного мозга. В силу этого растормаживаются структуры гипоталамуса, здесь возникает стойкое возбуждение, длительно поддерживающее гиперпродукцию рилизинг-факторов. Формируется сложный комплекс нейрогуморальных и эндокринных расстройств [135, 136]. В крови накапливаются метаболиты кортикостероидов, СТГ, ПЛ, инсулина, глюкагона, кальцитонина и ПТГ. Нарушается гормональная регуляция половой функции. У женщин в силу повышенной концентрации пролактина нередко возникают отклонения в менструальном цикле в виде персистенции или атрезии фолликулов. У мужчин снижается содержание тестостерона [1]. Эти изменения отражаются на активности начинающегося репаративного остеогенеза.
Исследование гормонального фона позволяет судить о психофизиологическом состоянии организма. Мы выяснили корреляции между психологическими и физиологическими показателями: болевой синдром и напряжение мышц при травматическом стрессе приводили к таким психосоматическим реакциям, как повышение АД, изменению функций кровеносной и дыхательной систем, сердцебиению, изменению функций эндокринных желез с увеличением концентрации гормонов, увеличению содержания глюкозы, холестерина, изменению функций желудочно-кишечного тракта, секреции пищеварительных соков, функциональным изменениям желчного пузыря, поджелудочной железы и почек, нарушению менструального цикла, изменению электрической активности мозга, мышц лица, потливости, быстрой утомляемости, слабости, вялости и астении. Судя по вегетативным индексам, соотношение между активностью симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы свидетельствовало о значительном преобладании влияния симпатического звена на сердце, что может привести к перенапряжению центральных механизмов регуляции сердечного ритма.
На наличие вегетативной дисрегуляции указывали также высокие показатели вегетативного индекса Кердо и коэффициента Хильденбранта, что свидетельствует о наличии у обследуемых как внутрисистемного (симпатико-парасимпатического), так и межсистемного вегетативного дисбаланса (рассогласования деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой систем).
При устранении нарушения кровообращения в конечности путем правильного расположения костных фрагментов с помощью остеосинтеза начиналось интенсивное всасывание токсических продуктов распада тканей. Длительно сохраняющееся болевое раздражение снижало приспособительные и защитные механизмы, организм становился более чувствительным к продуктам аутолиза тканей [132, 134].
Наиболее высокая концентрация кальцитонина, продуцируемая щитовидной железой, наблюдалась на 2–4 неделях после перелома [112]. Этот гормон угнетал резорбцию костей и усиливал отложение в них минерализованного кальция, тормозил всасывание Са++ и фосфатов из кишечника, а также увеличение экскреции кальция почками. Действие кальцитонина на обмен кальция обусловлено
снижением проницаемости мембран клеток для Са++. Усиление отложения нерастворимых солей кальция в остеоцитах тесно связано с влиянием на его обмен витамина D3 [1,25(ОН)2D3]. Кальцитонин совместно с этим витамином стимулирует процесс минерализации костной ткани, а ПТГ, наоборот, мобилизует выведение кальция и фосфора из глубоких слоев кости.
Повышенная концентрация кальцитонина создавала условия для начала интенсивного формирования органической основы регенерата. Он тормозил также и активность остеокластов, рассасывающих кость. Поэтому ослаблялась деминерализация костных фрагментов.
В процессе лечения длительное время была повышена концентрация гормона передней доли гипофиза – соматотропина, стимулирующего анаболические процессы. Наибольшая продукция гормона отмечена на 14–28-й дни. Он стимулирует синтез инсулиноподобного фактора роста, усиливающего биосинтез матрикса, обмен веществ в кости и мышцах, увеличивает их массу, оказывает влияние на минеральный обмен, активирует процесс минерализации регенерата. У концов костных фрагментов при этом уменьшалась остеопения.
Под влиянием одновременного действия соматотропина и ПТГ активируется пролиферация костномозговых элементов, в том числе и остеогенных, превращение клеток-предшественников в остеобласты, усиливается биосинтетическая активность для образования костной ткани.
Адаптационно-компенсаторные реакции включают развитие отека, [184], при котором из циркуляции исключается часть плазмы (3–4,7 % от массы тела или более 30 % объема циркулирующей крови); боли и снижение чувствительности кожи. Это приводит в снижению функции внешнего дыхания, артериальной гипертензии и нарушению функций миокарда. В результате внутренние органы хуже снабжаются кислородом, наблюдаются отклонения в слизистом и подслизистом слоях кишечника [112, 185]. Нередки случаи нарушения пищеварения вследствие уменьшения выработки ферментов и витаминной недостаточности. Уменьшается масса мышц в конечности и отмечается атрофия жировой ткани. Травмированная мышечная ткань через несколько часов после восстановления кровотока теряет 75 % миоглобина и фосфора, 70 % креатинина и 66 % калия [112]. При кислой реакции миоглобин выпадает в осадок, закупоривает извитые почечные канальцы и оказывает выраженное
нефротоксическое действие. Уменьшается фильтрация первичной мочи, в ней появляется белок, цилиндры и эритроциты. Повышается проницаемость капилляров почек [113, 114]. Довольно часто встречаются проявления остеодистрофии [112].
Из-за измененного состояния рецепторов в тканях почек и повреждения почечных механизмов реализации действия вазопрессина, альдостерона нарушается продукция эритропоэтина, простагландинов и витамина D3.
В условиях травмы в ответ на происходящие изменения срабатывают нервно-рефлекторные механизмы регуляции водно-солевого обмена. Так, при повышении содержания хлорида натрия в начальном отделе дистальной части нефрона (в области плотного пятна) информация передается в гипоталамус и в юкстагломерулярном аппарате выделяется ренин – протеолитический энзим [112, 118] .
Медиаторами стимуляции выработки ренина являются и катехоламины. На уровне надпочечников дефицит ионов натрия вызывает уникальный эффект – ускоряется превращение кортикостерона в альдостерон. Эта трансформация происходит при наличии ионов кальция.
Увеличение ренина происходит при уменьшении объема внеклеточной жидкости из-за кровотечения после травмы, при сужении почечной артерии и активации симпато-адреналовой системы [144].
Альдостерон может вызывать также и гипертензивный эффект путем задержки натрия. Вместе с кортизолом он повышает прессорную чувствительность сосудов к ангиотензину-II за счет изменения водно-солевого баланса и электролитного состава сосудистой стенки и контролирует экскрецию натрия. Изменение функции почек, кровообращения и внешнего дыхания приводит к усилению резорбции кости [145].
Биологически активные вещества, осуществляющие превращение ренина и ангиотензина, образуют гормональную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, участвующую в регуляции кровяного давления. Данная система – основной физиологический механизм, обеспечивающий сохранение электролитного гомеостаза. В условиях активации этой системы и адренокортикотропной функции гипофиза надпочечники отвечают на действия ангиотензина-II и АКТГ увеличением продукции альдостерона и кортизола [148].
Для нормального развития репаративного костеобразования имеют значение ряд факторов: состояние магистрального и тканевого кровотока, тока лимфы, степень повреждения костного мозга, величина смещения отломков и гормональная регуляция костеобразования [209, 212].
В процессе организации профилактики и лечения существенное значение имели наши исследования возрастных изменений минеральной плотности. В частности показано, что у женщин изменения МПК в позвоночнике не встречались до 45 лет, то есть до предменопаузы. После наступления ее медленно развивалась остеопения за счет потери минералов трабекулярной костью, а остеопороз встречался в 65–70 лет. У мужчин МПК не изменялась до 55 лет, в группе 56–60 лет выявлялись начальные признаки остеопении и она констатировалась до 75 лет.
При профилактике переломов существенное значение имеет то, что у мужчин масса мышц и соединительной ткани на 32 % больше, чем у женщин. У женщин больше жировой ткани на 24 %.
При старении происходит уменьшение массы мышц [198]. Это обусловлено снижением в них воды. Мышечные клетки уменьшаются в размере, часть их гибнет. Несколько меньшим становится и сухой остаток клеток. В старости он составляет 7 %. Диаметр мышечного волокна грудной мышцы в 50 лет уменьшается вдвое, в 70 лет – в 4 раза. Происходит изменение обменных процессов и развивается гипокинезия. Изменения в мягких тканях имеют прямое отношение к тем сдвигам, которые возникают в скелете. Снижение давления мышц на кости ведет к ослаблению интенсивности обменных процессов и деминерализации костной ткани [209]. В силу этого возникают изменения МПК, пропорциональные возрасту [204] .
Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что процессы костеобразования и перестройки костной ткани идут и после наступления клинически определяемого сращения перелома, но их интенсивность в динамике ослабляется. Закономерные изменения МПК в области перелома и в противоположной неповрежденной конечности также свидетельствовали о первичной мобилизации организмом минеральных веществ в ответ на стресс-реакцию.
В наших предыдущих исследованиях [112] было показано, что увеличение концентрации ПТГ с первых же дней после травмы приводило к деминерализации кости в месте травмы [201]. В первые две недели после травмы повышенная концентрация этого гормона тормозила продукцию кальцитонина, необходимого для минерализации вновь образующегося органического вещества. Но на 3-й неделе концентрация паратиреоидного гормона начинала снижаться и возрастало содержание кальцитонина и соматотропина.
Кривая изменения концентрации СТГ и КТ отражала мобилизацию гормональных резервов при стрессе. Периоду после перелома и операции наложения аппарата в связи с этим свойственны 1 и 2 стадии развития стресса. Первая стадия (мобилизации адаптационных возможностей организма) по КТ составляла 5 дней, по СТГ – 6 дней. При этом необходимо выделить период активации адаптационных форм реагирования за счет мобилизации в основном «поверхностных резервов» и периода «перестройки» существующей «функциональной системности» и становления ее новой формы, адекватной экстремальному требованию среды.
Интересен тот факт, что концентрация гормонов, характеризующих состояние эмоционального стресса, имеет тенденцию к резкому возрастанию на ранних этапах лечения (7–10-й дни). Подобный первоначальный подъем концентрации гормонов в крови – показатель развития стресса – можно расценивать, во-первых, как избыточное («на всякий случай») реагирование, во вторых, как свидетельство интенсивности процессов адаптации выше «оптимального» уровня из-за недостаточности, поначалу, регулирующих ее механизмов, ограничивающих экстремальное воздействие. Кроме того, следует отметить, что концентрация норадреналина стабильно превышает содержание адреналина в 4,7 раза. Преобладание норадреналина предопределяло у испытуемых чувство решительности или гнева.
За первой стадией реакции стресса следует вторая – «резистентности» – сбалансированного расходования адаптационных резервов. При остеопорозе эта стадия продолжалась до конца лечения. Снижение концентрации гормонов в это время свидетельствует не об истощении организма вследствие длительного напряжения, а о снижении интенсивности стрессогенных факторов, одним из которых является место сращения перелома.
Суммарная продолжительность этих периодов составляет в среднем 11 дней. Далее – период неустойчивой адаптации, который имеет место в крайне неблагоприятных для организма условиях, в нашем случае – 20 дней для КТ и 28 дней для СТГ. В это время в поведении и высказываниях людей имело место устойчивое чувство дискомфорта. Можно полагать, что это чувство и высокий уровень катехоламинов – психологическое и физиологическое отражение адаптационных процессов, интенсивность которых устойчиво сохранялась, свидетельствуя об уровень других показателей стресса (норадреналин, адреналин, АКТГ, кортизол).
Полученные данные свидетельствуют о том, что различные психологические проявления стресса находят отражение в стрессовых изменениях физиологических функций. Наличие такой корреляции позволяет использовать показатели стрессового изменения физиологических функций, как «объективные показатели» состояния костно-мышечной системы.
В данной работе использовался маркер формирования кости остеокальцин. Он продуцируется остеобластами и является неколлагеновым белком. У подростков концентрация его повышена во время пубертатного периода (13–16 лет), у взрослых увеличена в случаях интенсивной перестройки кости. Снижение активности остеобластов сопровождается уменьшением уровня остеокальцина. Поэтому он служит специфическим индикатором костеобразования. Нами обнаружена его повышенная концентрация в период формирования регенерата.
Но концентрация не всех гормонов изменялась однонаправленно. Как показали наши предыдущие исследования [112], после травм снижается секреция ЛГ. У мужчин уменьшалась концентрация тестостерона, у женщин – эстрогенов, что в известной мере снижает концентрацию гормонов, обладающих выраженными анаболическими свойствами (эстрон, андростендион, прогестерон).
Определение уровня гормонов позволило вскрыть внутренние механизмы происходящих изменений. Первоначальное увеличение, а затем снижение их концентрации приводило в движение клеточный пул, активизировало цепь реакций, ведущих к митозу, и клеточную пролиферацию, способствовало дифференцировке их в остеобласты, освобождению химических медиаторов, лизосомальных энзимов и гистамина [58].
Таким образом, изучение гормонального фона в организме в процессе лечения переломов позволяет контролировать состояние отдельных звеньев репаративного процесса. Изучив характер возрастных изменений в скелете, механизм изменения МПК после переломов, мы предложили оптимальную схему профилактики остеопении и остеопороза – назначение в соответствии с возрастом препаратов кальция и альфакальцидола, достаточное потребление белка, увеличение физической активности и меры предосторожности в быту.
Нам удалось получить данные о кровотоке в кортикальной части кости, костном мозге и мышцах. Обнаружено, прежде всего, существенное ускорение кровообращения в костном мозге, а в костной мозоли аналогичные изменения наблюдались в процессе ее образования [112].
К 7-му дню после операции намечалась тенденция к увеличению тока лимфы и усилению накопительно-поглотительной функции узлов. В основе этого явления лежат определенные морфологические сдвиги: хотя промежуточные синусы остаются расширенными, заполненными лимфой, но эритроциты в них уже не выявляются [109].
В процессе репарации ток лимфы существенно улучшался. Зависит это от активации обменных процессов в костной ткани, усиления кровообращения, стимуляции растяжением физиологической активности мышц голени и гладких волокон в стенках лимфатических коллекторов.
При оценке состояния лимфатической системы следует иметь в виду и функциональные сдвиги на здоровой конечности, которые свидетельствовали о том, что восстановление двигательной активности в определенной мере сказывается на степени обнаруженных изменений [52, 53].
Нами установлено, что в ответ на травму, прежде всего, следует реакция со стороны гипофизарно-адреналовой системы и отмечается увеличение активности паращитовидных желез. Под влиянием этих гормонов в мембранах клеток активируется аденилатциклаза [148]. Гормоны, будучи неспособными проникнуть в клетку вследствие нерастворимости их молекул в липидном слое наружной плазматической мембраны, они оказывали влияние на расположенный в этом слое клетки рецептор, связанный с аденилатциклазой, что приводило к его активации. В результате вблизи внутреннего слоя мембраны происходило образование из АТФ не обычного, а цАМФ, который и выполнял роль вторичного посредника («мессенджера») влияния гормона на клетку, как бы «распространяя» его действие на внутриклеточные структуры; цАМФ проявлял действие и в ядре клетки [148, 162].
Под влиянием СТГ и ПТГ активизируется пролиферация костномозговых элементов, в том числе и остеогенных, превращение клеток-предшественников в остеобласты, усиливается их биосинтетическая активность для образования костной ткани [184, 185]. Это приводило в движение клеточный пул, стимулировало пролиферацию клеток костного мозга.
О начале костеобразования мы судили по отношению концентрации цАМФ к цГМФ. Эти нуклеотиды – коферменты многих ферментных реакций, структурные единицы нуклеиновых кислот. Они оказывают влияние на фермент фосфорилирования белков – протеинкиназу. За счет этой реакции возникает химическая модификация других ферментов, которые изменяют свою активность и, соответственно, обменные процессы внутри клетки. В первые дни после остеотомии существенно возрастала концентрация цАМФ, что отражало напряжение адренергических механизмов и являлось одной из первых ответных реакций на стресс. Под влиянием этого нуклеотида лимитировалось и ингибировалось деление клеток, а также клональная пролиферация, замедлялось прохождение клеток через фазу митоза.
В период образования органического матрикса цАМФ осуществлял положительную регулирующую роль в пролиферативном ответе стволовых клеток-предшественников костного мозга. При исследовании с меченым серным коллоидом обнаружено повышение его функционального состояния в условиях чрескостного остеосинтеза [112].
Можно предположить, что в период образования регенерата факторы микроокружения стволовых кроветворных клеток костного мозга реализуют свое действие через индукцию синтеза цГМФ, который в свою очередь изменяет межклеточные контакты в дифференцирующихся тканях остеогенного аппарата. Значительный уровень цГМФ стимулирует освобождение химических медиаторов: лизосомальных энзимов и гистамина [214]. Установлено, что вещества, способствующие росту и ускоряющие клеточную пролиферацию (инсулин, соматомедин), оказывают влияние на интраклеточный уровень цГМФ.
Существенное значение имеет стимуляция ПТГ образования в почках активного метаболита витамина Д – 1,25-диоксихолекальциферола (витамин D3), который существенно увеличивает всасывание кальция из кишечника и отложение его в костях. Абсорбцию кальция в кишечнике уменьшает кортизол. При недостаточности витамина D3 развиваются проявления остеопороза, боли в мышцах и парестезии.
Уменьшение концентрации цАМФ являлось естественным и целесообразным механизмом относительного повышения цГМФ-зависимых реакций метаболизма клетки, то есть подключения холинергических механизмов и указывало на устойчивость организма к травме. В итоге отношение этих нуклеотидов становилось ниже нормы и в это время начиналась интенсивная клеточная пролиферация. Противоположная зависимость цАМФ от содержания кальция обусловливало реципрокные отношения между этими циклическими нуклеотидами. Значительный уровень цГМФ стимулировал также освобождение химических медиаторов: лизосомальных энзимов и гистамина. Установлено, что вещества, способствующие росту и ускоряющие клеточную пролиферацию (инсулин, соматомедин), оказывают влияние на интраклеточный уровень цГМФ [148].
Существенно изменялось функциональное состояние паращитовидных желез, о чем мы судили по концентрации ПТГ. После переломов наибольшая концентрация была на 14-16 дни. Усиливает действие этого гормона повышенное содержание цАМФ в крови.
Функциональное состояние щитовидной железы изменялось значительно медленнее, чем паращитовидных желез. После травмы наибольшая продукция кальцитонина отмечена на 25–28 дни, при удлинении укороченной голени – в начале фиксации. Его действие противоположно ПТГ и витамину D3.
Соматотропин стимулировал синтез инсулиноподобного фактора роста, усиливал биосинтез матрикса, обмен веществ в кости и мышцах и увеличивал их массу, оказывал влияние на минеральный обмен, активнее происходила минерализация регенерата. У концов костных фрагментов уменьшалась остеопения [113, 114].
Под влиянием одновременного действия СТГ и ПТГ активизировалась пролиферация костномозговых элементов, в том числе и остеогенных, превращение клеток-предшественников в остеобласты, усиливалась биосинтетическая активность для образования костной ткани [112, 115].
Всасывающиеся в ЖКТ минеральные вещества соединяются с остеокальцином. Основной причиной деминерализации костей и слабой оссификации является недостаток половых гормонов. Их эффект яснее выявляется у женщин, так как у них на 30 % меньше масса скелета, они меньше употребляют кальция. У них больше, чем у мужчин, концентрация ПТГ и меньше кальцитонина. Половые гормоны защищают кость от воздействия ПТГ и усиливают образование КТ [112]. Определение концентрации циклических нуклеотидов, их соотношения может лежать в основе диагностических и прогностических критериев степени тяжести состояния после операции, выраженности компенсаторных реакций и эффективности лечения [113].