Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

10.5.2. Паратгормон-родственный протеин и сурфактант легких

Существующие представления о роли ПТГрП в легочной продукции поверхностно-активных веществ в основном сформированы на основе результатов исследований, которые были выполнены в моделях с новорожденными грызунами (Torday J.S., Rehan V.K., 2002; 2007). Важнейшее значение для адаптации легкого к функционированию в вздушной среде имеет синтез и секреция легочного поверхностно-активного вещества сурфактанта клетками альвеолярного типа II. Поверхностно-активное вещество (ПАВ) представляет собой белково-фосфолипидный комплекс, уменьшающий поверхностное натяжение подкладочного слоя легкого, наполненного воздухом, предотвращая ателектаз. Синтез фосфолипидов контролируется широким спектром факторов роста (Lebeche D., et al., 1999), цитокинов (Zhao J., et al., 2001) и эйкозаноидов (Hume R. et al., 1991), которые опосредуют паракринную регуляцию эмбрионального развития легких. Среди них простагландин E2 (PGE2) и ПТГрП, продуцируемые клетками TII, которые могут стимулировать синтез фосфолипидов ПАВ (Torday J.S., et al., 2002; 1998). Механизм действия ПТГрП на синтез фосфолипидов сурфактанта паракринный по своей природе (Torday J.S. et al., 2002), экспрессируется и секретируется клетками TII (Torday J.S., et al., 1998).

cAMP-зависимая протеинкиназа A стимулирует поглощение, хранение и высвобождение триглицеридов, которые характерны для зрелых липофибробластов (Nunez J.S., Torday J.S., 1995; Rodriguez A. et al., 2001; Torday J.S. et al., 1998). Триглицериды, хранящиеся в липофибробластах, являются субстратом для синтеза TII-клетками фосфолипидов сурфактанта. (Torday J.S., et al., 1995). Показано, что поглощение, хранение, и перемещение нейтральных липидов может быть опосредовано белком, ассоциированным с дифференциацией жировой ткани (ADRP), связанным с мембраной который окружает эти липиды в цитоплазме (Rehan V.K., et al., 2007). Таким образом, ПТГрП стимулирует экспрессию и секрецию липофибробластами лептина, который стимулирует синтез фосфолипидов и экспрессию белка сурфактанта. ПТГрП стимулирует образование фосфолипидов ПАВ в клетках II типа in vitro мезенхимально-эпителиальными взаимодействиями (Rubin et al., 1994; Torday J.S., et al., 2002; Torday J.S., Rehan V.K., 2002), а in vivo – аутокринными механизмами.

Имеются обширные экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что легкое увеличивает образование фосфолипидов ПАВ у интактных животных (Faridy E.E., et al., 1996; Oyarzun M.J. et al., 1980; Wyszogrodski I. et al., 1975), в изолированных органах (Faridy E.E. et al., 1966; Nicholas T.E., Barr H.A., 1981; 1983) и в клеточной культуре (Edwards Y.S., 2001) при воздействии на альвеолы механических факторов.

Wirtz H.R., Dobbs L.G. (1990) продемонстрировали влияние механического растяжения на секрецию фосфолипида ПАВ TII-клетками, хотя этот эффект не был устойчивым при последующих растяжениях. Одной из возможных причин отсутствия постепенного увеличения секреции ПАВ при воздействии растяжением является то, что этот процесс может быть зависимыми от субстрата, как это было продемонстрировано эффектами питания (Lechner A.J., 1986; Nelson G.H., McPherson J.C., 1985) и вентиляции (Nicholas T.E., Barr, 1983; Oyarzun M.J., et al., 1980) при производстве ПАВ. Такой гипотетический механизм был предложен на основании данных ряда исследований, в которых было установлено, что триглицериды фибробластов могут быть мобилизованы клетками TII для синтеза фосфолипидов ПАВ (Torday J.S. et al., 1995), а растяжение увеличивает продукцию PGE2 клетками TII, что увеличивает выделение триглицеридов из легких липофибробластами (Torday J.S. et al., 1998). Перемещение триглицеридов из фибробластов в клетки TII может быть опосредовано белком, ассоциированным с дифференциацией жировой ткани (ADRP). Torday J.S. et al. (1998) оценили потенциальную роль ПТГрП-зависимого сигнального пути по влиянию растяжения на синтез фосфолипидов легочного ПАВ.

Ранее было показано, что растягивающее воздействие приводит к росту культивируемых смешанных клеток легких (Liu M. et al., 1999) и секреции фосфолипидного компонента легочного поверхностно-активного вещества клетками легочного эпителия II типа (TII) (Wirtz H.R., Dobbs L.G., 1990). Впоследствии было показано, что растяжение увеличивает продукцию белка поверхностно-активных веществ (Sanchez-Esteban J. et al., 2001). Однако нет данных, свидетельствующих о том, что растяжение стимулирует синтез фосфолипидов сурфактанта.

Torday J.S., Rehan V.K. (2002) предположили, что растяжение стимулирует синтез фосфолипидов поверхностно-активных веществ путем координации регуляции рецептор-опосредованных механизмов, которые опосредуют как ПТГрП, так и лептин целевые клеточные эффекты в этой паракринной петле. Авторы зафиксировали скоординированные эффекты растяжения на экспрессию клетками TII ПТГрП и рецептора ПТГрП (Torday J.S. et al., 1998) и PGE2 (Torday J.S. et al., 1998) влияние на экспрессию липофибробластами ADrP и поглощение триглицеридов (Torday J.S., et al., 1998) и взаимодействие продуцируемого липофибробластами лептина и лептинового рецептора, стимулирующего синтез de novo фосфолипида ПАВ клетками TII (Torday J.S., et al., 2002). Эффекты ПТГрП и лептина являются независимыми и однонаправленными, поскольку липофибробласты продуцируют рецептор ПТГрП и лептин, а взрослые клетки TII (Hastings R.H., et al., 1997) напротив, экспрессируют ПТГрП и рецептор лептина. Данные о том, что лептин опосредует эффект ПТГрП на синтезе фосфолипидов ПАВ ТII-клетками (Torday J.S., et al., 1998), послужили аргументами для гипотезы о механизме эффекта, опосредованного растяжением. Torday J.S., Rehan V.K. (2002) обнаружили, что растяжение клеток усиливает передачу сигнала ПТГрП от эпителия до мезенхимы путем одновременного регулирования как самого ПТГрП, так и экспрессии ПТГ/ПТГрП-рецептора, усиливает передачу сигналов от мезенхимы до эпителия путем увеличения стимуляции лептином синтеза фосфолипидов ПАВ клетками TII, тем самым завершая эту эпителиально-мезенхимально-эпителиальную паракринную петлю. Стимулированная ПТГрП экспрессия лептина липофибробластами обеспечивает закрытую паракринную петлю из типа II клеток к липофибробласту и обратно к клетке типа II.