Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПЯТЬ ШАГОВ К УСПЕШНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ

Дикке Г. Б.,

8.2. Современные методы плановой контрацепции

«Твое будущее. Твой выбор.

Твоя контрацепция»

Девиз Всемирного дня контрацепции (World Contraception Day), 2012

8.2.1. В настоящем – оральная контрацепция Комбинированные оральные контрацептивы

На сегодняшний день КОК являются наиболее популярным методом контрацепции (Bitzer J. et al., 2011). К КОК относятся препараты, каждая таблетка которых содержит в своем составе эстрогенный и прогестагенный компонент. Контрацептивный эффект обеспечивает прогестаген, который подавляет выработку гонадотропин-рилизинг гормонов. Для обеспечения контроля цикла (предотвращение межменструальных кровянистых выделений) к прогестагенам добавляют эстроген (поэтому они называются комбинированными).

Эстрогены. В качестве эстрогенного компонента в состав КОК входят либо этинилэстрадиол (ЕЕ) – синтетический аналог эстрадиола, либо идентичные естественному гормону 17β-эстрадиол (Е2) и эстрадиола валерат (E2В).

Фармакологическое действие ЕЕ – эстрогенное, анаболическое, гиполипидемическое. Взаимодействует со специализированными эстрогенными рецепторами в клетках-мишенях. Быстро абсорбируется через слизистые оболочки и кожу. Подвергается гепатоэнтеральной рециркуляции, сопровождающейся эффектом «первого прохождения» через печень. Эстрадиол (Е2) является наиболее мощным природным эстрогеном, который секретируется яичниками, однако Е2 обладает низкой активностью при пероральном приеме. Добавление этиниловой группы в положении 17 делает молекулу ЕЕ высоко активной, а также изменяет ее свойства, что препятствует связыванию с глобулином, связывающим половые гормоны, делает ее устойчивой к ферментативному расщеплению с помощью 17-бета-гидроксилазы и придает более высокое сродство к рецептору эстрогена.

Без присутствия гестагенов ЕЕ оказывает эстрогенное влияние и вызывает пролиферацию эндометрия, стимулирует развитие матки и вторичных женских половых признаков. Будучи в составе КОК, ЕЕ поддерживает пролиферацию эндометрия и обеспечивает контроль цикла (отсутствие промежуточных кровотечений при приеме КОК). Кроме того, ЕЕ необходим для замещения эндогенного эстрадиола, поскольку при приеме КОК нет роста фолликула и, следовательно, эстрадиол в яичниках не вырабатывается.

Основные клинические различия между современными КОК, к которым можно отнести индивидуальную переносимость, частоту побочных реакций, особенности влияния на метаболизм, лечебные эффекты и прочее, обусловлены свойствами входящих в их состав прогестагенов.

Современные КОК различаются по дозе этинилэстрадиола:

• в микродозированных содержится 15 или 20 мкг этинилэстрадиола;
• в низкодозированных – 30 или 35 мкг этинилэстрадиола;
• в высокодозированных – более 35 мкг этинилэстрадиола.

КОК, содержащие 17β-эстрадиол и эстрадиола валерат, относят к низкодозированным.

Гестагены. Синтетические соединения, обладающие воздействием, сходным с прогестероном, были названы прогестагенами (гестагенами).

В 1996 г. в Германии на Европейской конференции, посвященной гестагенам, была принята классификация и номенклатура гестагенов, утверждены основные показания к их клиническому использованию, а также дано их определение. Согласно этому определению к гестагенам (прогестинам) относятся вещества, которые подобно прогестерону способны трансформировать эндометрий, подвергнутый воздействию эстрогенов, в секреторное состояние (тест Клауберга). Все химические соединения, которые соответствуют этому определению, имеют стероидную структуру. Они сходны по своему действию на эндометрий, но отличаются между собой по действию на другие органы-мишени и различные метаболические процессы.

В организме гестагены взаимодействуют с целым рядом органов-мишеней и метаболических систем, чувствительных к их воздействию, к числу которых относятся: эндометрий; печень; молочные железы; кости; головной мозг; иммунная система; сердечно-сосудистая система; обмен липидов; обмен углеводов; обмен белков, в том числе компонентов системы гемостаза и фибринолиз; обмен воды и электролитов.

Все гестагены на основании их химической структуры

разделяют на следующие группы:

Производные прегнана

Производные андростана и эстрана

(A) Прогестерон и его производные (1) Медрогестон (В) Ретропрогестины (2) Дидрогестерон (С) Производные 17альфа-гидроксипрогестерона (3) Гидроксипрогестерона капроат (4) Медроксипрогестерона 17-ацетат (5) Ингестрола ацетат (6) Хлормадинона ацетат (7) Ципротерона ацетат (D) Производные норпрогестерона (8) Демегестон (9) Промегестон (10) Тримегестон (Е) Производные 17альфа-гидроксинорпрогестерона (11) Гестенорона капроат (12) Номегестрола ацетат

(F) Производные тестостерон (13) Этистерон (G) Производные 19-нортестостерона (14) Норэтистерон (или норэтинодрон) (15) Основное пролекарство норэтестрона - норэтистерона ацетат (16) Линестренол (17) Этинодиола диацетат (18) Норэтинодрел (19) Тиболон (20) Квингестранола ацетат (21) Левоноргестрел (22) Гестоден (23) Дезогестрел (24) Норгестимат (25) Диеногест (26) Норгестринон (27) Гестринон (H) Производные спиронолактона (28) Дроспиренон

Гестагены, входящие в состав современных гормональных контрацептивов, могут быть производными прогестерона, нортестостерона или спиронолактона.

Производные нортестостерона являются наиболее эффективными прогестагенами.

Они подразделяются на две группы:

• норэтистероновую (норэтистерон, норэтинодрел, этинодиол диацетат, линестренол)
• и норгестреловую.

Прогестагены первой группы были первыми предложены для контрацепции (первое поколение гестагенов), однако их гестагенная эффективность была невысокой, поэтому синтез левоноргестрела в 1975 году и его внедрение в практику был огромным прогрессивным моментом в истории контрацепции (второе поколение гестагенов) (таблица 8.1).

Левоноргестрел представляет собой синтетическое соединение, по структуре родственное норэтистерону.

Ввиду наиболее прочного и избирательного связывания с рецепторами прогестерона левоноргестрел проявляет более высокую биологическую активность. К производным левоноргестрела относятся более поздние прогестагены – дезогестрел, норгестимат, гестоден (третье поколение).

Гестоден, который в силу высокой селективности к рецепторам прогестерона и 100% биологической активности, при выраженном гестагенном эффекте, обладает еще некоторыми антиминералокортикоидными свойствами.

Сосредоточив внимание в первую очередь на дополнительных эффектах гестагенов, ученым удалось разработать совершенно новый гестаген – диеногест, обладающий хорошей переносимостью и сочетающий преимущества природного прогестерона с метаболической устойчивостью синтетических 19-норгестагенов.

Диеногест не накапливается в организме при ежедневном приеме и не влияет на все основные виды обменов – белковый, липидный и углеводный.

Дроспиренон – представитель четвертого поколения гестагенов – кроме своего основного действия обладает антиминералкортикоидными свойсвами.

Таблица 8.1

Эволюция прогестагенов

Поколение прогестагенов	I	II	III		IV
Период разработки (гг.)	1960-1970	1971-1980	1981-1989	1990-1999	2000
Международное непатентованное наименование	Норэтинодрел Норэтистерона ацетат Норгестрел Медроксипрогестерона ацетат Линестренол Гидроксипрогестерона капронат Хлормадинона ацетат	Промегестон Норгестринон Левоноргестрел Ципротерона ацетат	Номэгэстрола ацетат Мегестрола ацетат Гестринон Гестоден Дидрогесте-рон Дезогестрел Норгестимат	Диеногест	Дроспиренон Тримегестон

Все прогестагены обладают различным по силе гестагенным действием, иногда в несколько раз превосходящим действие прогестерона (рис. 8.1)

Рис. 8.1. Прогестагенный и антиовуляторный потенцал современных прогестинов тримегестона (TMG), номегестрола ацетата (NOMAc),

диеногеста (DNG) и дроспиренона (DRSP) по сравнению с более «старыми» прогестинами левоноргестрелом (LNG) и медроксипрогестерона ацетата (MPA) и физиологического гормона прогестерона (Р).

Цит. по: Sitruk-Ware R. (2008)

Таблица 8.2

Сродство гестагенов к цитозольным рецепторам стероидных гормонов различных классов (относительные величины)

Гестагены	Гестагенные рецепторы	Адрогенные рецепторы	Эстрогенные рецепторы	Глюко- кортикоидные рецепторы	Минерало-кортикоидные рецепторы
Прогестерон	50	0	0	10	100
Хлормадинона ацетат	67	3	0	8	0
Ципротерона ацетат	90	6	0	6	8
Медроксипрогестерона ацетат	115	5	0	29	160
Норэтистерона ацетат	29	5	1	0	0
Гестоден	90	85	0	27	290
Левоноргестрел	150	45	0	2	70
3-кетодезогестрел	150	20	0	14	0
Норгестимат	15	0	0	1	0
Диеногест	5	10	0	1	0

Примечание: за 100% было принято связывание промегестона R5020 с гестагенными, метриболона R1881 с андрогенными, 17β-эстрадиола с эстрогенными, альдостерона с минералокортикоидными и дексаметазона с глюкокортикоидными рецепторами.

Необходимо подчеркнуть, что суммарный биологический эффект прогестагенов складывается из их гестагенного действия и дополнительных возможных эффектов – эстрогенного, андрогенного, антиандрогенного, антиэстрогенного и др. Производные прогестерона обладают гестагенным действием и, как правило, не оказывают ни значимого эстрогенного, ни андрогенного влияния на организм. Производные тестостерона, относящиеся к норэтинодроновой группе, обладают суммарным биологическим действием, которое складывается в зависимости от их вида из гестагенного, эстрогенного и андрогенного эффекта.

Большим достоинством прогестагенов последнего поколения является очень слабый андрогенный эффект (гестоден, дезогестрел) или его отсутствие наряду с наличием антиандрогенных свойств (ципрортерона ацетат, диегногест, хлормадинона ацетат) при сохранении высокой гестагенной активности, что определяет их преимущества в некоторых ситуациях. Данные о сродстве гестагенов к рецепторам других стероидных гормонов представлены в таблице 8.2.

Само по себе сродство гормона к рецептору не позволяет судить о характере фармакологического эффекта, так как стероид может быть его агонистом или антагонистом. Кроме того, иногда стероид выступает в качестве частичного агониста или антагониста. Поэтому, имея данные только о сродстве того или иного гормона к определенному рецептору, нельзя говорить о характере его биологической активности in vivo. Об этом можно судить с помощью специальных тестов, результаты которых в обобщенном виде представлены в таблице 8.3.

Состав и режим приема. Существует значительное число разновидностей КОК. В зависимости от состава таблеток для употребления в течение одного цикла приема, их разделяют на монофазные и многофазные.

Монофазные КОК содержат в каждой таблетке одинаковую дозу эстрогена и прогестагена. Преимущество монофазных оральных контрацептивов – не только высокая контрацептивная активность, но и выраженное многообразие лечебных свойств (табл. 8.4).

Монофазные КОК различаются режимом применения. Большинство из них принимают в течение 21 дня с последующим перерывом на 7 дней (режим «21+7»), во время которого наступает менструальноподобная реакция.

Особый режим приема («24+4») связан с укорочением безгормонального интервала. Такие КОК принимают без перерыва (в упаковке содержатся

Таблица 8.3

Фармакологические эффекты гестагенов

Гестагены	Эффекты
	гестагенный	эстрогенный	антиэстрогенный	андрогенный	антиандрогенный
Прогестерон	+	-	+	+	+/-
Хлормадинона ацетат	+	-	+	-	+
Ципротерона ацетат	+	-	+	-	+
Дидрогестерон	+	-	+	-	-
Медроксипрогестерона ацетат	+	-	+	(+)	+
Норэтистерона ацетат	+	+	+	+	-
Левоноргестрел	+	+	+	+	-
Дезогестрел	+	-	+	+	-
Гестоден	+	-	+	+	-
Норгестимат	+	-	+	+	-
Диеногест	+	-	-	-	-
Дроспиренон	+	-	-	-	+

24 активные таблетки и 4 таблетки плацебо), что повышает удобство применения, снижает риск пропуска таблеток.

Таблица 8.4 

Состав комбинированных гормональных контрацептивов

Препарат	Состав
	Эстрогены	Гестагены
Низкодозированные монофазные, режим «21+7», содержащие ЕЕ
Диане-35, Хлое, Модэль ПЬЮР	35 мкг	Ципротерон 2 мг
Силест	35 мкг	Норгестимат 0,25 мг
Микрогинон, Ригевидон, Оралкон	30 мкг	Левоноргестрел 0,15 мг
Минизистон	30 мкг	Левоноргестрел 0,125 мг
Фемоден, Линдинет-30	30 мкг	Гестоден 0,075 мг
Марвелон, Регулон	30 мкг	Дезогестрел 0,15 мг
Ярина, Мидиана, Модэлль ПРО	30 мкг	Дроспиренон 3 мг
«Ярина Плюс» (в состав каждой таблетки включен левомефолат кальция (метафолин 451 мкг)	30 мкг	Дроспиренон 3 мг
Жанин, Силует, Бонадэ, Диециклен	30 мкг	Диеногест 2 мг
Белара	30 мкг	Хлормадинон 2 мг
Низкодозированные монофазные, режим «24+4», содержащие 17β-Е
Зоэли	1,5 мг	номегэстрол 2,5 мг
Микродозированные, режим «21+7», содержащие ЕЕ
Минизистон	20 мкг	Левоноргестрел 0,1 мг
Мерсилон, Новинет	20 мкг	Дезогестрел 0,15 мг
Логест, Линдинет-20, Гестарелла	20 мкг	Гестоден 0,075 мг
Микродозированные, режим «24+4», содержащие ЕЕ
Джес, Димиа, Модэлль ТРЭНД, Лея	20 мкг	Дроспиренон 3 мг
Джес Плюс (в состав каждой таблетки включен левомефолат кальция (метафолин 451 мкг)	20 мкг	Дроспиренон 3 мг
Многофазные, содержащие ЕЕ
Триквилар, Три-регол	30 мкг (6 драже)	Левоноргестрел 0,05 мг
	40 мкг (5  драже	Левоноргестрел 0,075 мг
	30 мкг (10 драже)	Левоноргестрел 0,125 мг
Тризистон, Тригестрел	30 мкг (6 драже)	Левоноргестрел 0,05 мг
	40 мкг (5 драже)	Левоноргестрел 0,075 мг
	30 мкг (9 драже)	Левоноргестрел 0,125 мг
Три-Мерси	35 мкг (7 драже)	Дезогестрел 0,05 мг
	40 мкг (7 драже)	Дезогестрел 0,1 мг
	30 мкг (7 драже)	Дезогестрел 0,15 мг
Многофазные, содержащие Е2В
Клайра	3 мг (2 др.)
	2 мг (5 др.)	диеногест 2 мг
	2 мг (17 др.)	диеногест 3 мг
	1 мг (2 др.)	-

Имеется препарат с динамическим режимом дозирования («26+2»), относящийся к многофазным препаратам.

Трехфазные КОК содержат переменные дозы стероидов. Основная идея трехфазности — снижение суммарной (цикловой) дозы прогестагена за счет трехступенчатого увеличения его дозировки в течение цикла. При этом в первой группе таблеток доза прогестагена очень низкая –
примерно 1/3 от таковой в монофазном КОК. В середине цикла дозу несколько увеличивают, и лишь в последней группе таблеток она соответствует дозе в монофазном препарате. Надежность подавления овуляции достигают за счет увеличения дозировки эстрогена в начале или середине цикла приема.

В особую категорию можно выделить КОК, в состав которых добавлен метафолин – активная форма фолиевой кислоты. Их применение способствует ликвидации количественного или биохимического дефицита фолатов в организме, снижая тем самым у женщин репродуктивного возраста риски акушерских осложнений, потерь беременности, аномалий развития плода и заболеваний у детей, ассоциированные с недостатком фолатов у матери в период, предшествовавший зачатию, и в периоды ранней плацентации и органогенеза. С точки зрения контрацептивной надежности и фармакологических свойств, КОК с фолатами идентичны своим аналогам, не содержащим метафолина.

8.2.2. Инновационные разработки современных оральных контрацептивов

Низкая доза эстрогенов. Желание создать наиболее безопасный и хорошо переносимый препарат, сохранив при этом его контрацептивную надежность, было реализовано снижением дозы этинилэстрадиола (ЕЕ) до 20 мкг. Никаких различий не было обнаружено в контрацептивной эффективности КОК, содержащих 20 мкг ЕЕ (20ЕЕ) по сравнению с большей дозой (Gallo M.F. et al., 2013).

Высокая эффективность отмечена для всех микродозированных препаратов с различными прогестагенами последнего поколения у молодых женщин – индекс Перля для 20EE/дроспиренон (ДРСП) составил 0,81, 20ЕЕ/диеногест (ДГС) – 0,94 (Endrikat J. et al., 2008), что аналогично комбинации 20EE/левоноргестрел (ЛНГ) (Ahrendt H.J. et al., 2009).

Прогестагены последнего поколения. Вместе с тем различия в переносимости препаратов обусловлены в основном прогестагенным компонентом, в основном за счет их андрогенной и глюкокортикоидной активности, что зависит от их способности активировать соответствующие рецепторы. Очевидно, что для улучшения переносимости КОК целесообразно использовать прогестагены без андрогенного действия (Oelkers W. et al., 1995). Благоприятными эффектами являются антиминералокортикоидный и антиандрогенный, которыми обладает ДРСП – синтетический прогестаген последнего поколения, производное спиронолактона.

Подавление овуляции достигается при использовании ДРСП в суточной дозе 3 мг. Необходимость такой дозы объясняется отсутствием этинильного радикала в молекуле дроспиренона и как следствие – более мягким воздействием на рецепторы прогестерона по сравнению с прогестагенами, содержащими этинильный радикал, которые дозируются в микрограммах в сутки.

Отсутствие этинильного радикала в молекуле ДРСП повышает его безопасность, так как исключает ингибирование цитохрома Р450 в печени, характерного для этинилированных прогестагенов. ДРСП обладает высокой биодоступностью, не требует активации в печени и не кумулирует в организме при многократном введении (Oelkers W. et al., 1995).

По сравнению со своим предшественником спиронолактоном, антиминералокортикоидная активность ДРСП приблизительно в восемь раз выше, и, таким образом, указанный эффект 3 мг ДРСП равен 25 мг спиронолактона (Losert W. et al., 1985).

Режим применения. Кроме того, рядом исследований было продемонстрировано улучшение переносимости препаратов с удлиненным режимом – 24 дня с гормонами и интервал 4 дня – без гормонов. Возможные преимущества укороченной фазы плацебо включают более выраженное подавление фолликулогенеза, уменьшение симптомов предменструального напряжения, которые часто проявляются в течение периода плацебо, и потенциального улучшения эффективности (Nakajima S.T. et al., 2007).

Данные также свидетельствуют о том, что КОК, дозированные в режиме 24/4 связаны с более короткой продолжительностью кровотечения отмены, чем 21/7 и способствуют снижению частоты пропуска таблеток (Карахалис Л.Ю. с соавт., 2015).

В настоящее время доступна только одна такая комбинация – 20 мкг ЕЕ и 3 мг ДРСП в режиме 24/4 в препаратах Джес, Димиа, Модэлль ТРЭНД и Лея (20ЕЕ/ДРСП), обладающая большим «запасом прочности» в отношении надежности для низких доз ЕЕ с более коротким интервалом, свободным от гормонов (Willis S.A. et al., 2006).

Сравнение частоты побочных эффектов микродозированных препаратов с продленным режимом, содержащих прогестины последнего поколения дало следующие результаты. Общие симптомы, относящиеся к приему КОК, содержащему ДРСП, встречаются редко и включают тошноту (3,4%), болезненность в молочных железах (1,2%), межменструальное кровотечение (1,2%). Ни одно серьезное неблагоприятное явление не было зарегистрировано. 85,6% пациентов были удовлетворены или очень удовлетворены приемом этого препарата (Wang C. et al., 2014). В другом исследовании (по сравнению с группой плацебо) межменструальные кровотечения отмечены у 13% (против 3% при приеме плацебо), тошнота – у 5% (4%) и кожная сыпь – у 4% (2%) (Fu Y. et al., 2014).

Если сравнить с препаратом, содержащим натуральный 17β-эстрадиол (E2/НМГА), с тем же режимом дозирования (24/4), то у него частота прорывных межменструальных кровотечений составляет до 20% (Mansour D. et al., 2011).

В отечественных исследованиях среди пациенток, получавших 30ЕЕ/ДРСП и 20ЕЕ/ДРСП, отмечены ациклические кровянистые выделения (4% и 3,2% соответственно), прорывные кровотечения (0,3% и 4,5%), прибавка массы тела на 1-2 кг (9% и 2%), болезненность молочных желез (масталгия) (5,6% и 10%) (Прилепская В.Н. с соавт., 2012; Геворкян М.А. с соавт., 2012; Тихомиров А.Л., 2014).

Увеличение веса часто считается побочным эффектом КОК, и многие женщины и врачи считают, что такая связь существует. В обзоре, выполненном экспертами Кокрейновского сообщества (Gallo M.F. et al., 2014), указывается, что от 25% до 75% женщин связывали прием КОК с увеличением массы тела. Тем не менее, не было установлено причинно-следственной связи между ними. Отмечены некоторые механизмы, которые могут предположительно привести к увеличению веса за счет факторов задержки жидкости (минералокортикоидное действие), повышения объема подкожного жира, особенно в груди и на бедрах (эстрогены), увеличения потребления продуктов питания через эффект воздействия на центр сытости и аппетита (анаболические свойства) или увеличения мышечной массы (андрогенный эффект), хотя, как отмечают авторы, – это маловероятно.

В этом же обзоре приводятся данные 6-ти сравнительных исследований, касающихся прибавки массы тела в основном среди КОК, содержащих 30 мкг ЕЕ и выше с различными типами прогестагенов. Разница отношения шансов (ОШ) в них колебалась от 3,29 (95% ДИ: 1,84-5,88) до 9,22 (95% ДИ: 1,79-55,04) с изменением веса лишь от 0,26 кг (95% ДИ: 0,12-0,40) до 0,70 кг (95% ДИ: 0,14-1,26). Два исследования с препаратами, содержащими 20 ЕЕ, показали преимущество ДРСП по сравнению с ДГС в снижении веса на 2 кг и более с ОШ=1,65 (95% ДИ: 1,13-2,41). Средняя разница в весе была -0,67 кг (95% ДИ: -1,16 – -0,18) для 20ЕЕ/ДРСП по сравнению с небольшим увеличением веса для 20ЕЕ/ДГС.

В отличие от других прогестагенов, ДРСП имеет биохимические и фармакологические профили подобные эндогенному прогестерону, особенно в отношении антиминералокортикоидной и антиандрогенной активности. Он противодействует эстроген-индуцированной стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и блокирует тестостерон, препятствуя его взаимодействию с рецепторами андрогенов. Из-за этих характеристик, он имеет потенциал в отношении уменьшения веса тела, кровяного давления, уровней липопротеинов низкой плотности, а также повышения уровня липопротеинов высокой плотности. Кроме того, он снимает симптомы, связанные с менструальным циклом (например, задержка воды), которые обычно наблюдается с другими КОК (отечность, масталгия, головная боль) (Krattenmacher R. et al., 2000). При этом масса тела уменьшается в среднем на 0,78 кг, а 25% и 19% женщин снижают вес более чем на 2 кг в течение 13 и 26 циклов (Foidart J.M. et al., 2000; de Morais T.L. et al., 2014).

Кокрановский обзор (30 исследований с 13 923 участников; их них в 23-х – авторы фармацевтических компаний) (Lawrie T.A. et al., 2011) продемонстрировал, что женщины, использующие КОК, содержащие прогестагены третьего поколения, прекращали использовать их реже по сравнению с препаратами второго поколения (3 КИ, 1815 женщин, ОР=0,77; 95% ДИ: 0,60-0,98), в 2-х двойных слепых испытаниях – ОР=0,79 (95% ДИ: 0,50-1,26). КОК третьего поколения реже вызывали межменструальные кровотечения, чем в группе второго поколения (1 двойное слепое исследование, 456 женщин, ОР=0,71; 95% ДИ: 0,55-0,91). По сравнению с ДГС, женщины в группе ДРСП, реже жалуются на болезненность молочных железах (5 КИ, 4258 женщин, ОР=1,39; 95% ДИ: 1,04-1,86) и тошноту (6 КИ, 701 женщин, ОР=1,46; 95% ДИ: 0,96-2,21).

Имея аналогичные профили фармакокинетики и эффективности по сравнению с КОК с обычными и фиксированными расширенными режимами, 20ЕЕ/ДРСП имеет дополнительное преимущество, проявляющееся в меньшем количестве дней кровотечения/кровомазания. Так, многоцентровое клиническое исследование с участием более 600 женщин, принимавших препарат на протяжении 13 циклов, показало, что продолжительность цикла и среднее число кровотечений / кровомазания в первом цикле составило 26,3±12,4 дней и 15,4±5,5 дней соответственно у 94,2% участниц. К концу исследования 96,8% пациентов имели планируемые циклы кровотечения, при этом их продолжительность снизилась с 5,9±3,2 до 5,0±1,6 дней. Процент женщин с межменструальными кровотечениями снизился с 14,5% в 1-м цикле до 2,3% (в 6,3 раз) – в 12-м (Wang C. et al., 2011).

Препараты с формулой натуральных гормонов. Стремление ученых минимизировать побочные эффекты КОК и сохранить адекватный контроль цикла, реализовалось созданием новых препаратов на основе натуральных гормонов в двух составах: первый – в монофазном режиме с микронизированным эстрадиолом (E2) и номегестрола ацетатом (НМГА), второй – в четырехфазовом режиме c эстрадиола валератом (E2В) и диеногестом (ДНГ) (Fruzzetti F. et al., 2010; 2012).

Препарат Зоэли содержит НМГА 2,5 мг в сочетании с Е2 1,5 мг в монофазном режиме. Отличительная особенность данного препарата состоит в том, что в нем оба компонента максимально приближены к натуральным гормонам, вырабатывающимся в организме женщины. Новый прогестаген позволил осуществить длительные попытки применения в КОК эстрогенного компонента, близкого к натуральному эстрадиолу. Ранее все попытки заменить ЕЕ 17β-эстрадиолом и другими эстрогенами заканчивались неудачей из-за слабого контроля менструального цикла (Astedt B. с соавт., 1979; Serup J. с соавт., 1979).

Препарат обладает высокой эффективностью – указанный в литературе индекс Перля для E2/НМГА составил 0,38 у женщин в возрасте младше 35 лет и 0,31 в смешанной группе (18-50 лет) и был сопоставим, или даже превышал значения, полученные при использовании EE/ДРСП (индексы Перля 0,81 и 0,66, соответственно) (Mansour D. et al., 2011).

В отличие от предшественников, Зоэли отличается достаточно длительным периодом полувыведения (46 ч), что обеспечивает высокую надежность контрацепции (даже в случае, если женщина забыла принять таблетку вовремя). Это позволяет пациентке не сомневаться в его эффективности, даже при небольшом нарушении режима приема.

В исследовании D. Mansour, C. Verhoeven et al. (2001) при сравнении двух КОК в группе с E2/НМГА допускался пропуск одной активной таблетки в любое время или двух таблеток между 8 и 17-м днями цикла без необходимости дополнительного использования презервативов; в группе с EE/ДРСП допускался пропуск только одной активной таблетки на второй неделе (8–14-й дни цикла), все остальные пропуски активной таблетки требовали дополнительного использования презервативов (Mansour D. et al., 2011).

Высокая антигонадотропная активность, обеспеченная гестагенным компонентом, выраженное свойство подавлять овуляцию и увеличивать вязкость цервикальной слизи обеспечивают эффективность контрацепции.

По данным большого рандомизированного исследования, отмечено, что при приеме с целью контрацепции таблеток E2/НМГА (n=1591) в течение 13 циклов кровотечения отмены были более короткими, чем при использовании таблеток EE/ДРСП (3 мг/30 мкг) (n = 535) (3–4 дня против 4–5 дней соответственно). Коэффициент возникновения промежуточных кровотечений был сходным (около 15%), но при использовании E2/НМГА у большего числа женщин не возникали кровотечения отмены (около 10% против 0,5% соответственно), что отражает более выраженный гестагенный эффект НМГА (Agren U.M. et al., 2011). По этой причине женщин, принимающих E2/ НМГА, следует информировать о вероятности «немых менструаций» перед назначением курса контрацепции, что не является побочным эффектом, а скорее дополнительным преимуществом препарата.

Клинические результаты совпадают с подтверждениями эндометриальных эффектов E2/НМГА. Толщина эндометрия уменьшилась с 9,9 мм до 4,9 мм после 6 мес, не превышая 5,6 мм, тогда как при EE/ДРСП, несмотря на среднее значение 4,5 мм, максимальная толщина во время лечения достигла 7,1 мм (Duijkers I.J. et al., 2010).

Обеспокоенность повышенным риском тромбоэмболии в связи с содержанием эстрогена в КОК стала причиной постепенного уменьшения дозы этинилэстрадиола с 50 до 30, 20 и даже 15 мкг. Это снижение дозы также сопровождалось уменьшением побочных эффектов, таких как нагрубание молочных желез, тошнота и метеоризм. Но даже с такими малыми дозами гормонов КОК до сих пор обладают протромботическим эффектом.

В двойном слепом рандомизированном исследовании P. Gaussem, M. Alhenc-Gelas (2011) при применении Зоэли побочные эффекты в отношении маркеров гемокоагуляции (протромбин 1+2, антитромбин, протеин С, D-димер, плазминоген и ингибитор активатора плазминогена 1 и фибринолиза) регистрировались реже, чем при применении EE/ЛНГ в режиме 21+7. Ни один из препаратов не оказывал влияния на агрегацию тромбоцитов. Полученные данные свидетельствуют о том, что Зоэли может характеризоваться менее выраженным риском венозных тромбозов по сравнению с EE/ЛНГ; для подтверждения этого необходимо проведение дальнейших эпидемиологических исследований (Gaussem P. et al., 2011).

Важным критерием безопасности КОК является его влияние на метаболические показатели. А. Basdevant et al. сообщили, что НМГА в дозе 5 мг/сут не оказывает значимого влияния на уровень глюкозы крови натощак или уровень инсулина, а также на уровни общего холестерина, ЛПВП или ЛПНП, фибриногена или плазминогена у женщин после шести циклов применения (Basdevant A. et al., 1991). Кроме того, NOMAC не оказывает влияния на выработку оксида азота (NO), вазопротективного или антитромботического фактора, либо это влияние минимально (Mueck A.O. et al., 2011). Зоэли оказывает положительное действие E2 на образование NO (Zerr-Fouineau M. et al., 2007; Zerr-Fouineau M. et al., 2009).

Высокая селективность НМГА, обусловленная принадлежностью к классу производных прогестерона, обеспечивает его целенаправленным воздействием на рецепторы прогестерона, в связи с чем, Зоэли лишен эстрогенной, андрогенной, глюкокортикоидной или минералокортикоидной активности.

Ярко выраженный эндометриальный эффект диеногеста сделал его подходящим прогестином для использования в контрацептивных таблетках, содержащих эстрадиола валерат. Комбинация диеногеста с E2В в препарате Клайра в режиме четырехфазного дозирования с уменьшением («step down») эстрогенного компонента и одновременным увеличением («step up») прогестинового компонента, по всей видимости, способна придать стабильность эндометрию. Биологический эффект E2В в дозировке 2 мг/сут соответствует приблизительно 20 мкг EE в отношении эффектов на уровне гипотоламо-гипофизарной оси и эффектов на уровне периферийных целевых тканей.

Схема предусматривает постепенное уменьшение эстрогенного компонента в сочетании с повышением дозировки прогестина с последующим коротким интервалом без гормонов (2 дня). Основная причина такого режима заключается в начальном преобладании эстрогенов, предназначенном для подготовки эндометрия к прогестиновой активности в 1-ой половине цикла. Затем возрастающие дозы ДНГ обеспечивают стабильность эндометриальной стромы, особенно в промежуточной и финальной фазах цикла.

Несравнительное открытое исследование, опубликованное в 2011 году, не выявило изменений в гиперпластических или атипических процессах при биопсии эндометрия у женщин, принимавших E2В/ДНГ, напротив, в 80% случаев результатом таких биопсий был атрофированный эндометрий (Fraser I.S. et al., 2011).

В небольшом клиническом испытании высокие дозы диеногеста (10 мг/сутки в течение 24 недель) приводили к уменьшению размеров молочных желез и регрессии признаков мастопатии (Schindler A.E. et al., 2009).

При приеме 20 мг ДНГ в сутки в течение 24 недель не были отмечены клинически значимые эффекты на липидный метаболизм, печеночные энзимы, гемостатические параметры и щитовидные гормоны (Schindler A.E. et al., 2010).

Что касается клинической эффективности, обширное многоцентровое исследование оценило в совокупности 1377 женщин в возрасте от 18 до 50 лет в более чем 20 циклах. У всех исследованных пациенток зафиксировано 13 беременностей, 6 из которых объясняются неудачей метода (нескорректированный индекс Перля 0,73, скорректированный индекс Перля 0,34).

В подгруппе женщин в возрасте от 18 до 35 лет произошло 12 беременностей, 5 из которых объясняются неудачей метода (нескорректированный индекс Перля 0,94, скорректированный индекс Перля 0,40) (Endrikat J. et al., 2008). Последующие исследования в этом направлении подтвердили высокую контрацептивную эффективность данного состава с эффектами, подобными комбинации EE/ЛНГ (20 мкг/100 мкг) (Ahrendt H.J. et al., 2009).

Рандомизированное исследование сопоставило менструальный профиль четырехфазного E2В/ДНГ с классическим EE/ЛНГ (804 женщин, 7 циклов). Плановые кровотечения для каждого цикла лечения составили 77,7-83,2% в группе Е2В/ДНГ и 89,5-93,8% – в другой группе (р<0,01). В соответствии с этим результатом наибольшее количество женщин сообщили об аменорее в сравнении с группой ЛНГ (р<0,01). Что касается интенсивности планового кровотечения, ДНГ сократил как его продолжительность (4,1-4,7 дней против 5,0-5,2 дней), так и интенсивность. Процент женщин, имевших хотя бы 1 аменорейный цикл на 7 циклов лечения, составил 56,9% в группе ДНГ и 37,8% в группе ЛНГ. Доля женщин с внеплановыми кровотечениями была аналогична в обеих группах (14% для ДНГ и 12% для ЛНГ), и в основном это характерно для первого месяца лечения. В обеих группах большая часть (75%) таких случаев была определена как кровомазание или слабое кровотечение. Дни кровомазания или слабых кровотечений оказались меньше в группе E2В/ДНГ, как в первые 3 месяца, так и в последующие месяцы (Ahrendt H.J. et al., 2009).

Таким образом, внедрение новых контрацептивов, содержащих природные эстрогены и ДНГ или НМГА, представляют собой надежные контрацептивные стратегии, которые гарантируют высокий контроль цикла и, в то же время, сводят к минимуму побочные эффекты.

8.2.3. Оральные контрацептивы, содержащие только прогестины (ОКТП)

Поскольку ОКТП не содержат эстрогена, это обеспечивает возможность их применения кормящими матерями, а также женщинами, для которых эстрогены противопоказаны (в том числе при выраженных или продолжительных побочных эффектах КОК, требующих смены метода).

ОКТП имеют различные эффекты на овуляцию, подавляя ее примерно у 40% пользователей. Их основное действие – влияние на цервикальную слизь и, в меньшей степени, на эндометрий. Поскольку эффект влияния на цервикальную слизь уменьшается через 20-22 часа после введения таблетки, необходимо принимать их регулярно. Эффективность ОКТП характеризуется 0,3-5 (по другим источникам – 0,2-9) беременностей на 100 женщин/лет.

Существует два вида упаковок ОКТП – по 28 таблеток и по 35 таблеток в каждой упаковке. Все имеют одинаковый цвет и являются «активными» (табл. 8.5).

Таблица 8.5

Состав оральных контрацептивов, содержащих только прогестин

Препарат	Действующее вещество	Доза	Количество таблеток в упаковке
Микролют	левоноргестрел	0,03 мг	35
Чарозетта	дезогестрел	0,075 мг	28
Лактинет	дезогестрел	0,075 мг	28
Модэлль МАМ	дезогестрел	0,075 мг	28
Оврет	норгестрел	0,075 мг	28
Экслютон	линестренол	0,5 мг	28

При сравнении ОКТП, содержащих ДЗГ или ЛНГ, не было выявлено значительной разницы риска случайной беременности (ОШ=0,27; 95% ДИ: 0,06-1,19) (Grimes D.A. et al., 2013). В то же время таблетки, содержащие ДЗГ, обладают большей надежностью в отношении увеличения интервала между приемом таблеток (сохраняют эффективность при увеличении интервала до 12 часов в отличие от ЛНГ, при использовании которого увеличение интервала более 3 часов повышает риск нежеланной беременности).

Наиболее частым побочным эффектом ОКТП являются нерегулярные кровотечения, которые наблюдаются у многих пользователей, вне зависимости от того, практикуют они грудное вскармливание или нет. Такие явления не приносят вреда здоровью женщины и иногда становятся менее выраженными или полностью исчезают через несколько месяцев после начала приема контрацептива. Однако у части женщин нерегулярные кровотечения могут продолжаться на всем протяжении приема ОКТП.

В исследовании Broome M. et al. (1990) нерегулярные кровянистые выделения были отмечены у 22% пользовательниц, из которых 47% отказались от использования метода по этой причине; у 40% – месячные были регулярными. По другим источникам у 20% женщин наблюдается аменорея, у 40% – регулярный цикл и у 40% – нерегулярный.

10-25% женщин прекращают прием ОКТП в течение 1 года, в результате изменений характера кровотечений (Progestogen-only Pills…, 2009). В единственном сравнительном исследовании (ДЗГ против ЛНГ) общий уровень отказов для ДЗГ-таблеток составил 0,41 на 100 женщин-лет (95% ДИ: 0,085-1,204) и для ЛНГ-таблеток – 1,55 на 100 женщин-лет (95% ДИ: 0,422-3,96).

Отмечается, что отказ от метода зависит от типа изменения характера кровотечения и готовности женщин к адаптации к этим изменениям. Эффективное консультирование о вероятности изменений в ежемесячных кровотечениях может помочь снизить уровень прекращения использования ОКТП.

8.2.4. В тренде – пролонгированная обратимая контрацепция

Несмотря на то, что достаточно большое количество женщин в мире выбирают современные методы контрацепции, частота нежелательных беременностей остается довольно высокой. И многие специалисты задаются вопросом – почему?

«Ключ» к решению этого вопроса состоит в разнице понимания у профессионалов и простых потребителей сексуальных отношений и их цели.

Так, для специалистов в области репродуктивного здоровья секс – это риск. А потому он должен быть обсуждаемым, планируемым, контролируемым, ответственным и безопасным.

С точки зрения женщины секс – это шанс. И он бывает «романтичным, спонтанным, увлекающим, страстным, восхитительным», а значит, –
рискованным. Поэтому и те методы контрацепции, которые требуют ответственного отношения и применяются перед половым контактом, не всегда бывают под рукой, а если все-таки применяются, то нередко с ошибками.

Кроме того, некоторые методы плановой контрацепции, которые не зависят от полового акта, но требуют ежедневного контроля со стороны пользователя, тоже применяются неправильно, потому что «для женщины нет правил – у женщины есть только настроение».

Другим фактором является продолжительность репродуктивного периода, который составляет 30 лет и интервалы между коитархе, временем планирования первой беременности и последующими рождениями составляют иногда десятилетия. Установлено, что для девочек-подростков период от коитархе до принятия решения о рождении ребенка составляет 8-10 лет; для молодых женщин после родов – интергенеративный интервал составляет 3-5 лет, который в последние годы увеличился до 6 лет; для женщин, выполнивших свои репродуктивные планы – до периода менопаузы. В целом продолжительность контрацепции в течение жизни, чтобы иметь не более 2-х детей составляет 20 лет, не более 4-х детей – 16 лет.

Поэтому в качестве «первой линии» контрацепции для большинства женщин, в особенности, после родов и после аборта рекомендуются пролонгированные обратимые методы контрацепции – LARC, или методы внутрисемейного контроля над рождаемостью, которые обеспечивают эффективную контрацепцию в течение длительного периода времени без вмешательства пациентки (уровень А) (Faculty of
Sexual …, 2010).

В исследовании Sarah E.K., Bradley et al. (2011), проведенном с 2002 по 2010 гг. в 20 странах мира, было показано, что изменение контрацептивного поведения женщин по одному из сценариев (было рассмотрено 4 гипотезы) может существенно снизить количество НБ, причем максимально – при переходе на методы пролонгированного действия (табл. 8.6).

Однако, несмотря на перечисленные преимущества, эти методы используются недостаточно во всем мире: 15,5 % женщин используют ВМС, и только 3,4 % – подкожные имплантаты (в Великобритании – 8 %) (Long-Acting Reversibl…, RCOG, 2013), в России – 14% и менее 0,5% соответственно (глава 3).

Следовательно, существует необходимость в пересмотре подходов к выбору оптимального метода контрацепции с учетом индивидуальных потребностей женщин в пользу LARC, что позволит повысить приверженность потенциальных потребителей контрацепции.

Таблица 8.6

Изменение контрацептивного поведения женщин и предполагаемый уровень снижения незапланированных беременностей (Sarah E.K. Bradley et al., 2011)

Гипотеза	Предполагаемый уровень снижения незапланированных беременностей
Все пользователи традиционными методами переключатся на современный метод короткого действия	10%
Женщины, использующие контрацепцию для увеличения интервала между родами, переключатся на средства короткого действия, и все женщины, использующие контрацепцию для ограничения рождаемости, переключатся на средства пролонгированного действия	17%
Все женщины, использующие средства короткого действия, переключатся на средства пролонгированного действия	25%
Если все женщины, которые в настоящее время используют контрацептивы, начнут использовать наиболее эффективные средства пролонгированного действия	27% (в некоторых странах – до 54%)

Встреча в конце 2013 года в Белладжио на Международной конференции по планированию семьи группы, состоящий из экспертов в области планирования семьи из широкого спектра организаций, включая поставщиков услуг, производителей, и специалистов в области общественного здравоохранения, подтвердили свою приверженность расширению глобального выбора контрацепции и доступ к пролонгированной обратимой контрацепции. Группа подтвердила это обязательство на том основании, что «... высококачественная, эффективная добровольная контрацепция и информационные услуги и доступ к ним улучшают здоровье, расширяют возможности и повышают благосостояние семьи и сообщества».

Доступные в России LARC-методы включают:

• подкожные противозачаточные имплантаты (Импланон, Инмпланон НКСТ) – срок использования 3 года;
• гормональная левоноргестрел-выделяющая внутриматочная система (IUC или intrauterine LNG device system, IUS): ЛНГ-ВМС – срок использования 5 лет;
• негормональные внутриматочные устройства с медью (intrauterine device – IUD): Cu-ВМС; Copper T-Cu 380A – срок использования 10 лет; другие модели (Мультилоад; Multiload Cu 375 и Нова Т; Nova T-Cu 200) – 5 лет;
• депо медроксипрогестерона для инъекций (медроксипрогестерона ацетат) Депо-Провера; Depo-Provera – продолжительность действия 3 месяца;
• комбинированное вагинальное кольцо (этоногестрел 11,7 мг, этинилэстрадиол 2,7 мг): НоваРинг; NuvaRing – продолжительность действия – 1 месяц;
• комбинированный накожный пластырь (трансдермальная терапевтичекая система, содержащая норэлгестромина 6 мг и этинилэстрадиола 0,75 мг): Евра; Evra – продолжительность действия 1 неделя (относится к методам короткого действия, но рассматривается в настоящем разделе, т.к. является рилизинг-системой).

Классификация гормональных рилизинг-систем (обратимых методов пролонгированного действия) представлена на рис. 8.2.

Рис. 8.2. Классификация гормональных рилизинг-систем

Согласно медицинским критериям приемлемости ВОЗ (2015) и адаптированной версии для России (2012) для использования LARC-методов имеется незначительное число противопоказаний, и почти все женщины имеют возможность применять имплантаты или ВМС (уровень В).

Эти методы подходят для женщин любого возраста, независимо от того, сколько раз они родили и рожали ли вообще, в том числе и для подростков. Возраст не ограничивает выбор противозачаточных средств, включая внутриматочные методы (уровень C).

Преимущества LARC-методов с точки зрения эффективности должны быть выделены и рекомендованы всем женщинам в послеродовом периоде как предпочтительные (уровень D), а в послеабортном периоде – как препараты «выбора» (уровень А). Женщинам, выбирающим LARC и подверженным более высокому риску ИППП (возраст < 25 лет или > 25 лет и новый сексуальный партнер, или имеющих более чем одного партнера за последний год), рекомендуется дополнительно пользоваться презервативом (уровень С).

Ниже приводится краткая характеристика методов LARC, которая позволит повысить информированность врачей и улучшить процесс консультирования. Сведения о неконтрацептивных свойствах методов приводятся в следующем разделе.

Негормональные внутриматочные средства

К наиболее эффективным и современным медьсодержащим ВМС относится модель Copper Т-Cu 380 А.

Т-Cu 380 А – «золотой стандарт», с которым сравнивают все имеющиеся виды ВМС при оценке их эффективности и приемлемости (Прилепская В.Н. с соавт., 2006). Данное средство Т-образной формы с высоким содержанием меди изготовлено из полиэтилена с добавлением сульфата бария.

Длина спирали – 36 мм, ширина – 32 мм. Медная проволока толщиной 0,4 мм с площадью поверхности 314 мм² укреплена на вертикальном стержне, а две дополнительные медные оплетки площадью 33 мм² – на горизонтальных рукавах. Общая поверхность медной оплетки – 380 мм².

Т-Cu 380А обладает высокой контрацептивной эффективностью – 98,3%. Срок его использования составляет 10 лет.

Для повышения устойчивости медной проволоки к коррозии в нее добавляют драгоценные металлы – серебро или золото. Примером ВМС, содержащей сплав меди с серебром, является Нова-Т, сплав меди с золотом – Голдлили Эксклюзив.

Механизм действия ВМС известен – препятствие наступлению оплодотворения за счет следующих эффектов: уменьшения активности и выживаемости сперматозоидов (добавление меди усиливает сперматотоксический эффект); усиления спермицидного эффекта слизи эндометрия за счет увеличения количества лизоцима и продуктов его распада, обусловленного полиморфноядерной лейкоцитарной инфильтрацией эндометрия в ответ на инородное тело; уменьшения срока жизни яйцеклетки.

В случаях оплодотворения яйцеклетки наступлению беременности препятствуют следующие механизмы: усиление перистальтики маточных труб; асептическое воспаление в эндометрии, приводящее к активации фосфатаз, изменению концентрации гликогена, что также нарушает имплантацию яйцеклетки (международными экспертами не поддерживается).

Медьсодержащая ВМС относится к одним из самых надежных методов предохранения от беременности с индексом Перля 0,6 при прогнозируемом и 0,8 – при фактическом применении.

При наступлении беременности у женщин с ВМС осложнения включают повышенный риск самопроизвольного и септического аборта.

Трудности с введением ВМС встречаются редко и могут сопровождаться вазо-вагальной реакцией, необходимостью раскрытия шейки матки, сильными болями, невозможностью вставить ВМС и перфорацией матки.

Профилактический курс антибиотиков для предотвращения инфекции органов малого таза перед введением ВМС не рекомендуется (уровень А).

Прогестиновые гормональные рилизинг-системы

Имплантат (Импланон, Импланон НКСТ)

В начале 1990-х гг. предложен однокапсульный имплантационный контрацептив Импланон (позднее – рентгеноконтрастный Импланон НКСТ®, содержащий 15 мг сульфата бария, который визуализируется с помощью УЗИ или МРТ). Он представляет собой капсулу из этиленвинилацетата длиной 4 см и диаметром 2 мм (рис. 8.3), содержащий этоногестрел (68 мг) – биологически активный метаболит ДЗГ, который активно подавляет овуляцию, повышает вязкость шеечной слизи, воздействует на эндометрий. Этоногестрел обладает выраженным антигонадотропным эффектом и не имеет клинически выраженного взаимодействия с другими стероидными рецепторами.

Рис. 8.3. Капсула Импланона

и ее положение под кожей плеча после введения

В системный кровоток выделяется ежедневно около 70 мкг этоногестрела, что является достаточным для подавления овуляции. Кроме того, контрацептивный эффект дополняется воздействием этоногестрела на цервикальную слизь, повышая ее вязкость, что препятствует проникновению сперматозоидов в матку.

Импланон обеспечивает длительную контрацепцию в течение 3 лет. Эффективность его самая высокая и сопоставима со стерилизацией (индекс Перля равен 0,05).

Более высокая степень защиты от беременности по сравнению с оральными контрацептивами обусловлена независимостью от субъективных факторов. Очевидные преимущества Импланона делают его одним из наиболее приемлемых препаратов, приверженность к которому является максимальной по сравнению со всеми другими ГК, несмотря на возможность ациклических кровянистых выделений и аменореи, которые могут возникать при его применении.

Импланон вводится под кожу на l-5-й день менструального цикла или сразу после аборта или на 21-28-й день после родов. Капсулу вводят с помощью специального аппликатора подкожно на внутренней поверхности плеча недоминирующей руки после предварительной анестезии места введения. Капсула из этинилвинилацетата при правильном введении находится под кожей в строго определенном месте, не мигрирует и не вызывает выраженного фиброзирования окружающей ткани, что характерно для силиконовых имплантатов с левонргестрелом (Жадель, Норплант).

Технология введения представлена в инструкции к препарату.

Через 3 года использования имплантат необходимо удалить или заменить на новый. Его также можно удалить в любое время по желанию женщины. Удаление выполняется под местным обезболиванием, сделав небольшой разрез кожи над дистальным концом капсулы и используя москитный зажим, которым захватывают капсулу. При необходимости продолжения контрацепции этим же методом новую капсулу устанавливают на место удаленного сразу же.

После прекращения действия Импланона через неделю этоногестрел в крови практически не определяется и происходит быстрое восстановление фертильности – у 90% женщин в течение первых 3-х недель, что отличает его от других гормональных рилизинг-систем, после прекращения действия которых овуляторный менструальный цикл восстанавливается на протяжении от 6 недель до 18 месяцев.

Обладает всеми лечебными эффектами, присущими гестагенам и имеет низкую частоту побочных реакций. Послеустановки имплантата 20 % пользователей не имеют изменений менструального цикла, в то время как у 50 % имеют место редкие, частые или длительные кровотечения.

Клиническими преимуществами имплантата являются:

• отсутствие влияния на уровень эндогенного эстрадиола, концентрация которого в крови сохраняется на уровне середины фолликулиновой фазы цикла и достаточна для поддержания нормальной минеральной плотности костной ткани (в отличие от инъекций ДМПА, при использовании которых возможно ее уменьшение из-за эстроген-дефицитного состояния);
• отсутствие эстрогензависимых влияний на метаболические показатели – липидный профиль не только не ухудшается, но и, наоборот, отмечается некоторое уменьшение сывороточного холестерина и липопротеидов низкой плотности;
• отсутствие клинически значимых изменений показателей углеводного обмена (концентрации глюкозы, инсулина, гликированного гемоглобина), что позволяет использовать его при осложненных формах сахарного диабета и ожирении;
• не выявлено влияния на систему гемостаза и показано отсутствие риска венозных и артериальных тромбозов, который остается таким же, как и у женщин, не использующих ГК. Поэтому Импланон безопасен для курящих женщин независимо от количества выкуриваемых сигарет в день и от возраста.
• не оказывает неблагоприятного действия на артериальное давление и функцию печени;
• не увеличивает частоту внематочной беременности;
• безопасен для младенцев, находящихся на грудном вскармливании;
• уменьшает симптомы дисменореи и ПМС.

Осложнения, связанные с введением имплантата и его удалением возникают редко (1,0 и 1,7 % соответственно).

Гестаген-содержащая внутриматочная

гормональная рилизинг-система (Мирена)

Относится к числу наиболее эффективных контрацептивных средств и специфическим влиянием на эндометрий.

Она представляет собой Т-образное полиэтиленовое устройство длиной 32 мм, содержащее 52 мг левоноргестрела. Ежедневно она выделяет около 20 мкг левоноргестрела, постепенно уменьшая это количество до 10 мкг к концу 5-го года использования. Длительность контрацептивного действия внутриматочной системы составляет 5 лет. Высокая надежность метода обеспечивается механизмом действия системы – индекс Перля составляет 0,2 как при прогнозируемом, так и при фактическом использовании.

Количество гестагена, поступающего в системный кровоток, в 5 раз меньше, чем при использовании КОК. Этим обусловлено его слабое влияние на гипоталамо-гипофизарную систему (подавление овуляции происходит только у 25-50% женщин), а основное контрацептивное действие в основном обеспечивает выраженное местное влияние левоноргестрела на эндометрий (атрофические изменения желез и истончение эндометрия).

Низкая концентрация гестагена в крови обеспечивает незначительное количество побочных эффектов.

При применении Мирены происходит прогрессирующее уменьшение менструальной кровопотери, которое через год составляет примерно 10% от исходной. У 50% женщин к этому времени развивается аменорея.

Подавление функции эндометрия оказывает лечебный эффект при ряде гинекологических заболеваний. Регресс эндометрия не только происходит в местах соприкосновения с ВМС и поверхностных слоях, но и тотально захватывает всю толщу слизистой оболочки матки. Это действие используется для уменьшения кровопотери у женщин с меноррагией, в том числе при миоме матки.

Мирена безопасна, как и все гестагенные контрацептивы, после родов в период грудного вскармливания.

Инъекционные методы (Депо-Провера)

Для инъекционной контрацепции используется препарат Депо-Провера, содержащий производное 17а-гидроксипрогестерона – депо-медрокси-прогестерона ацетат (ДМПА), в двух формах – для внутримышечных инъекций (в дозе 150 мг) и для подкожных (104 мг). Обе формы вводятся 1 раз в 3 месяца.

Стойкое подавление овуляции, повышение вязкости цервикальной слизи и атрофические изменения в эндометрии лежат в основе механизма действия препарата. Необходимая концентрация действующего вещества поступает в организм сразу, что обеспечивает немедленное контрацептивное действие и дополнительных средств контрацепции в первые дни после инъекции не требуется.

При этом концентрация ДМПА, поступающего из сформированного мышечного депо в кровеносную систему в 10 раз выше, чем у других рилизинг-систем. С одной стороны, это обеспечивает высокий контрацептивный эффект (индекс Перля 0,3), с другой, – вызывает ряд побочных эффектов, среди которых наиболее значимыми являются ациклические кровянистые выделения и влияние на минеральную плотность костной ткани.

Особенностью метода является длительное восстановление фертильности после его отмены – нормальный менструальный цикл восстанавливается спустя 6-9 месяцев, в некоторых случаях период восстановления может продолжаться до 1,5 лет в связи с длительно сохраняющейся высокой концентрацией ДМПА в крови, что обусловливает и сохранение побочных эффектов в этот период.

Этот метод занимает совершенно обособленное место в ряду современных контрацептивов, поскольку его использование связано с определенной степенью неудобства. Помимо самого способа их введения (необходимость посещения лечебного учреждения каждые 3 мес для выполнения инъекции), отрицательные эмоции у женщины вызывают часто наблюдающиеся мажущие кровянистые выделения, которые испытывают 70% из них. К концу первого года использования у большинства женщин наступает аменорея, что, с другой стороны, можно расценивать как дополнительное преимущество у женщин с гиперполименореей и дисменореей.

Средство обладает и рядом лечебных эффектов. Однако более четверти женщин отказываются от приема Депо-Провера в течение первого года использования. В целом, трудно точно определить группу женщин, которым в наибольшей степени подходил бы этот метод контрацепции (метод не нашел широкого применения в клинической практике).

Комбинированные гормональные рилизинг-системы (КГРС)

КГРС обладают высокой контрацептивной надежностью и приемлемостью (Назарова Н.М., 2010), широким спектром неконтрацептивных лечебных эффектов на патологические состояния репродуктивной системы, ассоциированные с менструальным циклом (меноррагия, ПМС, дисменорея), выражающиеся в устранении или снижении тяжести симптомов.

Не выявлено патологического влияния различных видов КГРС на молочные железы и цервикальный эпителий при наблюдении в течение от 2 до 5 лет (Назарова Н.М., 2010; Минкина Г.Н., 2013).

Влагалищное кольцо (НоваРинг)

Представляет собой эластичное прозрачное кольцо, выполненное из этиленвинилацетата, диаметром 54 мм и толщиной 4 мм и содержит внутри кристаллы этоногестрела 11,7 мг и этинилэстрадиола 2,7 мг (на одно кольцо) (рис. 8.4). В сутки через мембрану этиленвинилацетата выделяется 15 мкг ЕЕ2 и 120 мкг этоногестрела, которые поступают в слизистую влагалища, а оттуда – в системный кровоток, что достаточно для подавления овуляции.

Рис. 8.4. Внешний вид вагинального кольца и его установка

Влагалищный путь введения контрацептивных гормонов обладает определенными преимуществами перед пероральным путем. Во многом это зависит от анатомии и функциональных особенностей влагалища. Оно очень хорошо снабжается кровью за счет развитой и разветвленной артериальной и венозной системы; артерии и вены образуют вокруг него сплетение. Венозная кровь из влагалища не попадает сразу в печеночный кровоток, т. е. отсутствует т. н. эффект первичного метаболизма. Ввиду автономной иннервации верхней части влагалища, тактильная и температурная чувствительность в нем значительно снижена, в т. ч. и при нахождении там какого-либо инородного тела.

Благодаря обильному кровоснабжению влагалища, всасывание активных метаболитов при вагинальном использовании гормонального контрацептива происходит быстро и постоянно, что позволяет обеспечить равномерное поступление гормонов в кровь в течение суток без ежедневных колебаний и эффекта первичного прохождения через печень, как при использовании КОК, что обеспечивает достаточную супрессию гипоталамо–гипофизарно–яичниковой системы и, соответственно, надежный контрацептивный эффект и контроль цикла, сопоставимый с КОК, содержащими 30 мкг ЕЕ, несмотря на самую низкую ежесуточную концентрацию Е2. Индекс Перля при использовании вагинального кольца – 0,25-0,4 (95% ДИ: 0,08-1,16) (Roumen F.J.M.E. et al., 2001; Ahrendt H.J. et al., 2006).

В то же время системное воздействие Е2 (за цикл) в 2,1 раза меньше, чем при приеме КОК и в 3,4 раза меньше, чем при использовании пластыря (Timmer C.J. et al., 2000; van den Heuvel M.W. et al., 2005). Данное свойство обеспечивает минимальное количество побочных эффектов и повышает приверженность пользователей. Среднее число женщин, отмечающих нерегулярные кровянистые выделения при использовании НоваРинга, составляет менее 4,4% (Dogterom P. et al., 2005).

По результатам проведенного в 2004 году Всероссийского исследовательского проекта НоваРинг оказывает положительное влияние на сексуальную жизнь женщин:

• 78,5% женщин считают, что НоваРинг положительно влияет на сексуальную жизнь;
• 13,3% считают, что НоваРинг доставляет дополнительные положительные сексуальные ощущения;
• почти 60% женщин никогда не ощущали НоваРинг во время полового акта, женщины, которые ощущали НоваРинг, сказали, что это были нейтральные (54,3%) или даже приятные ощущения (37,4%);
• наблюдалось увеличение частоты сексуальной активности и частоты достижения оргазма.

Контрацептивный эффект достигается через 7 дней от начала первого использования (в течение этого периода необходим дополнительный метод контрацепции) и продолжается 3 недели, затем кольцо удаляется и после недельного перерыва вводится новое. Возможно применение кольца и в непрерывном режиме (при этом его установку и удаление необходимо выполнять в один и тот же день).

Введение и удаление кольца выполняется женщиной самостоятельно. Большинство из них не испытывают трудностей при использовании НоваРинга, а более 85% – отмечают легкость введения и удаления.

Особенности положения кольца внутри влагалища, а также одновременное использование спермицидов, антисептиков, противогрибковых и антибактериальных средств и тампонов не влияют на его контрацептивное действие и эффективность.

При применении НоваРинга отмечено некоторое увеличение количества вагинальных выделений, что обусловлено влиянием эстрогена на эпителий слизистой влагалища и шейки матки и не приводит к изменениям в цитологической картине мазков или нарушениям микробиоценоза. Имеются сведения о повышении количества лактобактерий и уровня провоспалительных цитокинов в вагинальном отделяемом.

Клиническими преимуществами НоваРинга являются:

• уменьшение продолжительности и объема менструального кровотечения;
• хороший контроль цикла, сопоставимый с КОК, содержащими 30 мкг ЕЕ2;
• отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный обмен и артериальное давление;
• снижен риск венозных тромбоэмболических осложнений в 1,5 раза по сравнению с КОК;
• отсутствие влияния на массу тела (изменения сопоставимы с данными при использовании других ГК и с женщинами, не использующими ГК).

Накожный пластырь (Евра)

Представляет собой пластырь телесного цвета размерами 4,5х4,5 см и состоит из трех слоев: двух защитных, сделанных из полиэстера, и одного среднего, содержащего активные компоненты (норэлгестромин и этинилэстрадиол). Площадь его контактной поверхности – 20 см2. Наружный слой образует защитную пленку, а нижний снимается перед использованием.

Пластырь ежедневно доставляет в кровоток 150 мкг норэлгестромина и 20 мкг этинилэстрадиола. В клинических исследованиях пластырь продемонстрировал подавление овуляции, эффективность которого сравнима с оральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола и 250 мкг норгестимата, метаболитом которого он является. Ежедневного колебания уровня сывороточных гормонов не происходит, хотя сывороточные концентрации гормонов при использовании Евра значительно выше, чем при использовании НоваРинга.

По механизму действия и эффективности пластырь аналогичен действию КОК, индекс Перля – менее 1 (однако при типичном использовании достигает 9). Восстановление фертильности после прекращения использования происходит через 6 недель.

Пластырь прикрепляется один раз в неделю в течение 3 недель (21 день) с недельным перерывом. Возможно непрерывное использование пластыря для предотвращения менструальных выделений.

Удаление и наложение пластыря необходимо проводить в одни и те же дни недели, но на различные участки тела (нижняя часть живота, ягодицы, наружная сторона плеча, верхняя часть спины; противопоказано наложение пластыря на грудную область).

При трансдермальном всасывании синтетические стероиды также подвергаются метаболизму в печени, как и при оральном пути введения, хотя и в меньшей степени, поэтому он оказывает влияние на липидный, углеводный обмен, систему свертывания крови, как и КОК. У пластыря – самый высокий риск развития тромбоэмболических осложнений по сравнению с другими ГК. Поэтому его не следует назначать женщинам с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, заболеваниями печени, высоким уровнем триглицеридов в крови, курящим женщинам и имеющим другие факторы риска.

В первые месяцы применения отмечаются межменструальные кровянистые выделения и нагрубание молочных желез, причем несколько чаще, чем при использовании КОК. В дальнейшем цикл нормализуется, объем менструальной кровопотери снижается.