Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
6.4 Современные возможности и критерии диагностики латентного дефицита железа у женщин репродуктивного возраста вне и во время беременности
Клиническая диагностика ЛДЖ основана на распознавании признаков сидеропенического синдрома. К проявлениям последнего относят дистрофические изменения кожи и ее придатков (ногтей, волос), слизистых оболочек, извращение вкуса (pica chlorotica) и обоняния, астеновегетативные нарушения, нарушение процессов кишечного всасывания, явления глоссита, дисфагии, диспептические и дизурические явления, мышечную слабость. Кроме того, проявлением ДЖ является снижение общей иммунологической реактивности организма, заключающееся в повышенной заболеваемости острыми кишечными и респираторными инфекциями [6, 16, 20]. Большинство «сидеропенических» жалоб так или иначе связаны с угнетением активности железосодержащих и железозависимых тканевых энзимов, которые в основном сосредоточены в митохондриях. В частности, уменьшение активности цитохромов B, С1, С, а, а3 (гемопротеинов, в которых гемовые группы связаны с белковой частью донорно-акцепторными связями между ионом железа и соответствующими аминокислотными остатками), являющихся промежуточными переносчиками электронов в дыхательной цепи, клинически проявляется изменениями со стороны кожного покрова, придатков кожи и слизистых оболочек. Морфологической основой признаков сидеропенического синдрома со стороны эпителиальных клеток являются их атрофия, гиперкератоз и вакуолизация в связи с угнетением активности дыхательных ферментов [11].
Несмотря на значительное количество описанных в литературных источниках проявлений гипосидероза [3, 7, 11, 16], взгляды на возможности клинической диагностики ЛДЖ весьма противоречивы. Большинство исследователей придерживается мнения, что на первых двух стадиях ДЖ четкие клинические признаки сидеропении практически отсутствуют и появляются лишь при ЖДА средней степени тяжести [2, 6, 7].
Однако ряд авторов в своих работах подчеркивают, что ЛДЖ можно предположить уже по жалобам пациента и при подробном сборе анамнеза [8]. О.А. Пахмутова [22] в своем диссертационном исследовании установила, что наиболее значимыми клинико-анамнестическими признаками тканевого дефицита железа у девочек-подростков и молодых женщин являются патоосмия, периорбитальная пигментация и дискинетические расстройства пищеварительного тракта.
А.А. Рыков с соавт. [23], приводя в своих исследованиях критерии диагностики ЛДЖ, указывают на наличие таких клинических признаков сидеропенического синдрома при последнем как извращение вкуса, пристрастие к острой, соленой, пряной пище, мышечная слабость, дистрофические изменения кожи и ее придатков. Авторы связывают появление указанных симптомов с дефектами структуры и функциональной активности железосодержащих ферментов и других соединений (глутатионпероксидаз, каталазы, пероксидаз, цитохромов, миоглобина), которые обусловлены недостаточным поступлением микроэлемента в ткани.
Лабораторная диагностика ЛДЖ. Наиболее чувствительным методом оценки состояния запасного фонда железа в организме считается подсчет сидеробластов в специфически окрашенном стернальном пунктате, однако это дорогостоящий инвазивный метод, не лишенный 22 субъективности результатов и применяющийся только в исключительных случаях [7].
Индикаторами ДЖ являются лабораторные показатели, позволяющие оценивать состояние разных фондов метаболизма железа, а именно функционального, транспортного, запасного и регуляторного [6]. К показателям функционального фонда относят Hb, гематокрит (Ht), эритроциты (RBC), эритроцитарные индексы (mean corpuscular hemoglobin (MCH) – среднее содержание гемоглобина в эритроците; mean corpuscular hemoglobin сoncentration (MCHC) – средняя концентрация гемоглобина в эритроците; mean corpuscular volum (MCV) – средний объём эритроцита; red cell distribution width (RDW) – показатель распределения эритроцитов по объему). К транспортному фонду относят СЖ, ТФ, КНТ, к запасному – СФ, к регуляторному – эритропоэтин и коэффициент адекватности продукции эритропоэтина.
Рутинные гематологические показатели – Hb, Ht, RBC – ценны для диагностики только манифестных форм ДЖ, так как при ЛДЖ они сохраняются в пределах нормативных значений. Однако у каждой женщины, имеющей уровень Hb, Ht, RBC на нижней границе нормы, следует подозревать наличие ЛДЖ [6]. Эритроцитарные индексы MCH, MCV, MCHC при ЛДЖ, как правило, остаются в пределах нижней границы физиологических значений, RDW может быть несколько повышен. Таким образом, показатели функционального фонда железа при диагностике ЛДЖ имеют очень небольшую диагностическую ценность. Наиболее приемлемыми показателями для оценки транспортного фонда железа являются СЖ, ТФ и КНТ. СЖ и ТФ, а также общая железосвязывающая способность сыворотки рекомендованы экспертами ВОЗ в качестве биохимических маркеров ДЖ.
Общепризнано, что концентрация СФ считается надежным показателем, отражающим запасы железа у здоровых людей и при неосложнённых ЖДС. Обращает на себя внимание широкий диапазон предлагаемых в литературе 23 референсных значений данного показателя для беременных и женщин репродуктивного возраста вне беременности. Ряд авторов придерживается мнения, что у здоровых женщин значение СФ находится в пределах 32 – 35 нг/мл, а при ЖДА он составляет менее 12 нг/мл [7, 20]. Об обеднении тканевого фонда железа у данных групп свидетельствует уровень СФ менее 12 – 20 нг/мл., другие авторы приводят цифры 10-68 нг/мл, Другие исследователи считают нормальной концентрацию СФ в пределах 15 – 150 нг/мл.
Есть мнение, что ДЖ в I триместре связан не с истинным снижением концентрации СФ, а с имеющимися разночтениями в его референсных значениях вне и во время беременности - в последнем случае норма увеличивается в среднем в три раза. Коноводова с соавт. [6] предлагают считать критерием ЛДЖ у беременных уровень СФ 20-30 нг/мл, а у женщин репродуктивного возраста – 16 – 30 нг/мл, но при этом отмечают, что для сохранения адекватного баланса железа в период гестации необходимым условием являются достаточные запасы последнего в депо до зачатия, о чем свидетельствует уровень СФ не менее 69 нг/л. С.А. Бобров [24] в своем исследовании пришел к выводу, что о достаточных запасах железа в организме у женщин репродуктивного возраста и здоровых беременных в I триместре свидетельствует концентрация СФ 63,0 нг/мл и выше.
Серов В.Н. и соавт. [5] установили, что информативная ценность вышеперечисленных показателей транспортного и запасного фондов железа в диагностике ЛДЖ во время гестации следующая: СФ - 70%, наиболее ценен в I триместре, КНТ - 60%, ТФ - 50% и СЖ только 35%. В 90% диагноз ДЖ, поставленный в соответствии с уровнем CФ, совпадал с результатами оценки специфически окрашенного на железо стернального пунктата.
Таким образом, в силу нестабильности перечисленных выше индикаторов метаболизма железа каждый из них, взятый в отдельности, имеет ограниченную диагностическую значимость, поэтому интерпретировать СФ, СЖ и ТФ следует только в комплексе.
И.С. Тарасова [25] показала, что наиболее ранним биохимическим признаком, сопутствующим изменениям RBC при снижении запасного фонда железа в организме, является концентрация цинкпротопорфирина. Преимущества метода - быстрота и простота выполнения, низкая стоимость и высокая чувствительность. Повышение концентрации цинкпротопорфирина наблюдается при отравлении свинцом, инфекциях, беременности. К недостаткам метода относится более низкая специфичность по сравнению с СФ.
Существенное значение в формировании ЖДС во время гестации отводится уровню эритропоэтина – показателю регуляторного фонда метаболизма железа. В физиологических условиях повышение эритропоэтина в сыворотке является реакцией на снижение концентрации Hb [16]. Существует понятие об адекватной и неадекватной продукции эритропоэтина при анемии: в норме уровень эритропоэтина в сыворотке крови должен повышаться экспоненциально уменьшению содержания Hb или величины Ht [6]. Неадекватная продукция эритропоэтина, то есть несоответствие его уровня степени снижения Нb, выявляется при беременности, осложненной ЖДА, и характеризуется уровнем коэффициента адекватности продукции эритропоэтина меньше 0,9 у беременных с ЖДА легкой степени [6].
В работe C. Canals et al. показаны диагностические возможности ретикулоцитарных индексов в выявлении и мониторинге анемий различного генеза, а также доказана взаимосвязь некоторых ретикулоцитарных параметров с 25 биохимическими индикаторами метаболизма железа. Одним из наиболее ценных ретикулоцитарных индексов для диагностики ЛДЖ является содержание гемоглобина в ретикулоците. Данный показатель позволяет судить о функциональной активности эритропоэза «здесь и сейчас», так как при ДЖ гипохромными становятся не только эритроциты, но и их прекурсоры - ретикулоциты, живущие до 2,5 дней и содержащие Hb, который синтезировался в них за последние 60 часов [26].
При числовом значении содержания гемоглобина в эритроците меньше 27,2 пг ДЖ может быть диагностирован с чувствительностью 93,3% и специфичностью 83,2%. Преимуществом метода является то, что содержание гемоглобина в эритроците зависит только от метаболизма железа в организме и не зависит от инфекционного фактора. В настоящее время для получения достоверной информации о метаболизме железа, доклинического распознавания ДЖ в организме, в том числе оценки функциональной активности эритропоэза, предложена относительно новая лабораторная методика – определение концентрации растворимых рецепторов трансферрина. Растворимый рецептор трансферрина трансмембранный гликопротеид, ответственный за поступление железа в клетку. К преимуществу данной методики можно отнести то, что определяемые рецепторы не являются белками острой фазы воспаления, а, следовательно, их концентрация не зависит от наличия инфекционного процесса, а также от пола, возраста, наличия беременности.
По рекомендации ВОЗ, за нормативные значения растворимых рецепторов трансферрина следует принимать диапазон 1,1-1,7 мкг/мл. Их определение используется в гематологии для выявления ЖДА, аутоиммунной гемолитической анемии, серповидноклеточной анемии, талассемии, наследственного сфероцитоза, апластической анемии, а также для дифференциальной диагностики ЖДА и анемии хронических заболеваний. В акушерстве и гинекологии определение растворимых рецепторов трансферрина признано надежным способом диагностики ДЖ во время беременности.
В последние годы активно изучается гормоноподобный пептид гепсидин, которому ученые отводят ключевую роль в регуляции обмена железа в организме. T. Ganz et al. [27] опубликовали данные по референсным значениям гепсидина в сыворотке крови здоровых людей, которые измерялись с помощью иммуноферментного анализа и составили у мужчин от 29 до 254 нг/мл и у женщин от 17 до 286 нг/мл (указан 5-95% интервал). Вычисленные средние значения значимо отличались в зависимости от пола и практически вдвое выше были у мужчин. Эту особенность авторы объяснили меньшими запасами железа в организме женщин. Гепсидин считается перспективным биомаркером достоверной диагностики ДЖ на самых ранних стадиях [27], однако необходимы уточняющие исследования по данному вопросу в различных группах населения, особенно в группах риска по ДЖ. изучали взаимосвязь между уровнем гепсидина в моче и статусом железа у женщин в I триместре гестации и пришли к выводу, что концентрация гепсидина в моче достоверно коррелировала с уровнем СФ.
Таким образом, несмотря на достигнутые успехи в диагностике ЛДЖ, остается открытым вопрос о возможности клинического распознавания ЖДС на стадии ЛДЖ. Из биохимических показателей метаболизма железа «золотым стандартом» для оценки запасного фонда железа общепризнан СФ, однако среди исследователей нет единогласия относительно нижней границы его нормативных значений для женщин репродуктивного возраста и беременных, за которой следует полное истощение запасов железа. Предложены высокочувствительные тесты для ранней диагностики ДЖ - определение растворимых рецепторов трансферрина, уровня гепсидина и содержания гемоглобина в эритроците, однако по первым двум параметрам отсутствуют международные и региональные нормативные значения, а третий доступен только на некоторых марках современных гематологических анализаторов.