Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Фенотипические проявления Х-сцепленной умственной отсталости
Клинический признак, объединяющий все заболевания из группы XLMR, – это когнитивные нарушения. Исследования нейроанатомии показали, что они часто сопровождаются изменением объема головного мозга: при 20 % заболеваний отмечается микроцефалия, может наблюдаться также макроцефалия (9 %) либо из-за увеличения объема мозга, либо в силу накопления цереброспинальной жидкости в полости черепа. К формам XLMR c макроцефалией без гидроцефалии относятся синдромы Симпсона-Голаби-Бемеля, Хантера, умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х, и другие. Синдромы с макроцефалией вследствие гидроцефалии включают около десятка нозологических форм (табл. 5).
Таблица 5
Фенотипические проявления синдромальной Х-сцепленной умственной отсталости
|
Фенотипические |
Заболевания, при которых наблюдаются перечисленные признаки |
|
Аномалии головного мозга: |
|
|
Микроцефалия |
Наблюдается при 20 % заболеваний данной группы (Х-сцепленная альфа-талассемия с умственной отсталостью, RTT, синдром Ренпеннинга, JARID1C-связанная синдромальная XLMR и др.) |
|
Макроцефалия без гидроцефалии |
Синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х, синдромы Симпсона-Голаби-Бемеля, Хантера, FG, Х-сцепленной умственной отсталости с макроцефалией, Луджана, Аткина-Флейтца, Кларка-Барайтсера, Вайсмана-Лаксовой, Снайдера-Робинсона |
|
Макроцефалия с гидроцефалией |
Х-сцепленная гидроцефалия MASA спектра, синдромы Петтигрю, Армфилда, Густавсона, Прието, VACTERL-гидроцефалия, Х-сцепленная гидроцефалия с церебеллярной агенезией, синдром Х-сцепленной гидроцефалии с кальцификацией базальных ганглиев |
|
Агенезия/дисгенезия corpus callosum |
Заболевания, связанные с мутацией гена ARX, синдромы FG, Гольтца, Айкарди, Брукса, Бертини, церебро-окуло-генитальный. |
|
Кальцификаты или отложения солей железа |
Синдромы Пелициуса-Мерцбахера, Кристиансона, Шимке, Густавсона, Петтигрю, Х-сцепленная гидроцефалия с кальцификацией базальных ганглиев. |
|
Аномалии мозжечка |
Синдромы Кристиансона, Менкеса, Фишера, Х-сцепленная гидроцефалия с церебеллярной агенезией |
|
Неврологические и психические нарушения: |
|
|
Аутизм |
RTT, синдром FRAXA, типы 1 и 2 Х-сцепленных форм синдрома Аспергера, Х-сцепленные формы аутизма, Х-сцепленный дефицит креатина |
|
Эпилепсия |
Х-сцепленная эпилепсия с нарушениями поведения, Х-сцепленный дефицит креатина, ARX-связанная умственная отсталость, XLMR вследствие мутаций гена JARID1C |
|
Атаксия |
Х-сцепленная церебеллярная атаксия, RTT |
|
Спастическая параплегия |
Синдром Аллана-Херндона, Х-сцепленная альфа-талассемия с умственной отсталостью, XLMR вследствие мутаций гена JARID1C, тяжелая неонатальная энцефалопатия вследствие MECP2-мутаций |
|
Экстрацеребральные проявления: |
|
|
Низкий рост |
Около половины синдромов XLMR |
|
Расщелины челюстно-лицевой области |
Синдромы Айкарди, телеканта с гипоспадией, Гольтца, Холла, Ленца, Паллистера W, XLMR с расщелиной губы и неба, Армфилда, ото-палато-дигитальный 1 и 2 типов, оро-фацио-дигитальный, Симпсона-Голаби-Бемеля, альфа-талассемии с умственной отсталостью, Снайдера-Робинсона |
|
Скелетные аномалии |
Синдромы гидроцефалии VACTERL, Ленца, ото-палато-дигитальный, оро-фацио-дигитальный, Коффина-Лоури, Х-сцепленная альфа-талассемия с умственной отсталостью и др. |
|
Аномалии глаз: – Двусторонняя микрофтальмия/анофтальмия – Односторонняя анофтальмия – Катаракта |
– церебро-окуло-генитальный синдром, синдромы анофтальмии Грехэма и Х-сцепленной умственной отсталости-гидроцефалии-микрофтальмии-хондродисплазии; – Синдромы Гольтца, Ленца, MIDAS; – 5 % заболеваний из группы синдромов XLMR: Х-сцепленный гипопаратиреоз, синдромы Лоу, Семановой и др.; |
|
– Атрофия дисков зрительных нервов – Дистрофия роговицы – Колобомы радужной оболочки, сетчатки |
– 5 % заболеваний из группы синдромов XLMR: синдром Артса, Мора-Транебьерг и др.; – Синдром Ройфмана; – синдромы Айкарди, Гольтца, Ленца, Ренпенинга, анофтальмии Грехэма, MIDAS, Х-сцепленная церебрально-церебеллярная колобома |
|
Нарушения слуха |
Адренолейкодистрофия, синдромы Густавсона, Артса, Мора-Транебъерг, Шимке, Норрье, Х-сцепленной атаксии-глухоты-деменции, Виттвера, Шарко-Мари-Тута, ото-палато-дигитальный синдром 1 и 2 типов и др. |
|
Аномалии сердечно-сосудистой системы |
Церебро-палато-кардиальный синдром, миотубулярная миопатия, мышечная дистрофия Дюшенна, кардиомиопатия Бержиа, синдромы Симпсона-Голаби-Бемеля, MIDAS, Х-сцепленная наследственная буллезная дистрофия |
|
Аномалии желудочно-кишечного тракта |
Синдромы FG, гидроцефалии VACTERL, Хантера, Прието; связанные с мутациями гена ARX синдромы – Партингтона, Прауда |
|
Пороки развития мочеполовых органов |
Синдромы Вильсона-Тернера, Борьесона-Форсмана-Лемана, Ахмада, Янга-Хагеса, Петтигрю, MEHMO, альфа-талассемия с умственной отсталостью, XLMR с пангипопитуитаризмом, Х-сцепленная лиссенцефалия с аномальными гениталиями |
|
Кожные проявления |
Синдромы недержания пигмента II типа, Фитцсиммонса, Канту, наследственная Х-сцепленная буллезная дистрофия, синдром Менкеса, ангидротическая эктодермальная дисплазия, врожденный дискератоз |
Ряд Х-сцепленных синдромов умственной отсталости связаны с аномалиями строения головного мозга. Среди них наиболее часто встречается дисгенезия либо агенезия corpus callosum (синдромы Гольтца, Айкарди), гипоплазия мозжечка, сопровождающаяся атаксией, нистагмом и дизартрией (пример – синдром Менкеса), сглаженность борозд и извилин мозга (Х-сцепленная лиссэнцефалия). Кроме того, при ряде синдромов в головном мозге наблюдают отложения солей кальция или железа (пример – лейкодистрофия Пелициуса-Мерцбахера).
Низкий рост – признак значительного числа заболеваний из группы синдромальной XLMR. Он может быть следствием дефицита гормона роста (при XLMR с пангипопитуитаризмом), но наиболее часто не связан с эндокринными нарушениями. Поскольку органы зрения и слуха тесно связаны с головным мозгом, то их аномалии чрезвычайно характерны для синдромальной XLMR. Например, двусторонняя микрофтальмия является симптомом церебро-окулогенитального синдрома, односторонняя микрофтальмия – синдрома Ленца. Катаракта наблюдается в 5 % синдромальной XLMR, в таком же проценте заболеваний находят атрофию зрительных нервов, в то время как дистрофия сетчатки более редка. Нарушения слуха встречаются более чем при 10 нозологических формах синдромальной XLMR. Следует также отметить высокую частоту лицевых расщелин. Врожденные пороки внутренних органов не являются частыми признаками XLMR. Так, врожденные пороки сердца при XLMR редки и наблюдаются у 5 % больных. Среди них обнаруживаются тетрада Фалло и дефекты перегородок сердца при церебро-палато-кардиальном синдроме. Кардиомиопатия отмечается при миотубулярной миопатии и мышечной дистрофии Дюшенна, нарушения сердечной проводимости – при синдромах Симпсона-Голаби-Бемеля, микрофтальмии с линейными дефектами кожи (MIDAS) и др. [Козлова, Демикова, 2007; Stevenson, Schwartz, 2009]. Аномалии желудочно-кишечного тракта также редко встречаются у больных с синдромальной XLMR. Однако неперфорированный анус, пилоростеноз, трахеоэзофагальная фистула и атрезия кишечника описаны при синдромах FG и гидроцефалии VACTERL. Паховые и пупочные грыжи обычно обнаруживаются у больных с синдромом Хантера, FG и при синдромах, связанных с мутациями гена ARX [Семячкина и др., 2007; Opitz, Kaveggia, 1974; Laperuta et al., 2007].
Аномалии половой системы (гипоплазия гениталий, крипторхизм, гипоспадия) обнаруживают при синдромах Борьесона-Форсмана-Лемана, альфа-талассемии с умственной отсталостью, XLMR с пангипопитуитаризмом. Скелетные аномалии при синдромальной XLMR встречаются редко. Однако, брахидактилия и синдактилия могут иметь диагностическое значение при оро-фацио-дигитальном и ото-палато-дигитальном синдромах; дефекты лучевой кости – при синдроме VACTERL с гидроцефалией [Schimke et al., 1971; Weatherall et al., 1981].
Одним из проявлений синдромальной XLMR могут быть изменения кожи. Наиболее ярким примером может служить синдром недержания пигмента, тип II, при котором поражения кожи проходят несколько стадий от эритематозно-везикулезных высыпаний до пигментных отложений, напоминающих «брызги грязи». Гипогидротическая эктодермальная дисплазия также имеет многочисленные кожные проявления: отсутствие потовых желез, редкие сухие и ломкие волосы, дистрофия ногтей. При синдроме Гольтца наблюдается фокальная дермальная гипоплазия [Goltz et al., 1962; Landy, Donnai, 1993].
При XLMR описаны явления синдромального смешивания и синдромального расщепления (syndrome lumping and syndrome splitting). Явление синдромального смешивания (syndrome lumping) проявляется тем, что описанные под различными названиями и имеющие различные клинические признаки синдромы, вызываются повреждениями одного и того же гена. Так, мутации в одном и том же гене ATRX вызывают 8 различных заболеваний. Различные фенотипы при мутациях одного и того же гена могут быть объяснены различными типами и позициями мутаций, наличием микроделеций или микродупликаций, затрагивающих данный ген. Х-сцепленные формы умственной отсталости, для которых описано явление синдромального смешивания, представлены в табл. 6.
Таблица 6
Х-сцепленные формы умственной отсталости, для которых описано явление синдромального смешивания (syndrome lumping)*
|
Ген |
Нозологические формы, |
Клинические проявления |
|
ATRX |
Синдром альфа-талассемии с умственной отсталостью |
Тяжелая форма нарушений интеллекта, сопровождающаяся признаками α-талассемии, характерными лицевыми дизморфиями и аномалиями гениталий |
|
Юберга-Марсиди синдром |
Умственная отсталость тяжелой степени, задержка роста, плоская переносица, глухота и микрогенитализм |
|
|
Карпентера-Вазири синдром |
Умственная отсталость, микроцефалия, узкий лоб, расщепление нёба, генерализованное ожирение, врожденные контрактуры, арки на кончиках пальцев при исследовании дерматоглифики, задержка полового развития |
|
|
Смита-Файнмана-Майерса синдром |
Умственная отсталость, низкий рост, микроцефалия, гипертелоризм, маленький подбородок, выступающая верхняя челюсть, судороги, короткие большие пальцы кистей и стоп |
|
|
Чадли-Лоури синдром |
Низкий рост, умственная отсталость (от умеренной до тяжелой), микроцефалия, легкое ожирение, узкое лицо с макростомией, миндалевидными глазными щелями, вывернутыми ноздрями и короткой верней губой, гипогонадизм |
|
|
Холмса-Гэнга синдром |
Умственная отсталость, микроцефалия, большого размера роднички, короткий нос, вывернутые ноздри, гипотония лица, эпикант, недоразвитие почек и почечная недостаточность, косолапость |
|
|
Х-сцепленная спастическая параплегия с умственной |
Микроцефалия, умственная отсталость, низкий рост, спастическая диплегия |
|
|
Несиндромальная Х-сцепленная умственная |
Умственная отсталость |
|
|
PQBP1 |
Ренпеннинга синдром |
Умеренная микроцефалия, умственная отсталость, низкий рост, гипогонадизм, приподнятые наружные углы глаз |
|
Голаби-Ито-Холл синдром |
Постнатальная задержка роста, умственная отсталость, микроцефалия, ломкие волосы, пороки сердца (дефекты предсердной перегородки) |
|
|
Портеус синдром |
Умственная отсталость, алопеция, высокий лоб, особенности лица, высокий голос |
|
|
Сазерленда-Хана синдром |
Спастическая диплегия, тонкое туловище, микробрахицефалия, умственная отсталость, пренатально низкий рост, гипогонадизм, длинное узкое лицо, чашеобразные ушные раковины, длинный бульбовидный нос |
|
|
Хэмела церебропалатокардиальный синдром |
Тяжелая умственная отсталость, врожденные пороки сердца, микроцефалия, спастичность, низкий рост, высокое арковидное небо, расщелина неба, другие черепно-лицевые аномалии |
|
|
ARX |
Партингтона синдром |
Эпилепсия, дистония мышц, атаксия, умственная отсталость, задержка речевого развития, заикание, трудности со вскармливанием |
|
Веста синдром |
Миоклонические судороги, гипсаритмия (хаотичная ЭЭГ), регресс психического развития, микроцефалия, гепатомегалия, гипопигментированные пятна |
|
|
Лиссэнцефалии и аномальных гениталий синдром |
Лиссэнцефалия, агенезия corpus callosum, рефрактерная эпилепсия с неонатальным дебютом, приобретенная микроцефалия, аномалии гениталий |
|
|
Несиндромальная Х-сцепленная умственная |
Умственная отсталость |
|
|
FLNA |
Ото-палато-дигитальный синдром, тип 1 |
Низкий рост, интеллектуальный дефицит, кондуктивная глухота, расщелина неба, аномалии лица (плоское лицо, гипертелоризм, маленькие нос и рот с опущенными углами, скошенный лоб, отсутствующие и непрорезавшиеся зубы) и скелета (отсутствие фронтальных и сфеноидальных пазух, деформации пальцев, грудной клетки, сколиоз). |
|
FLNA |
Ото-палато-дигитальный синдром, тип 2 |
Задержка роста, умственная отсталость, выступающий лоб, низко посаженные аномальные ушные раковины, гипертелоризм, маленькие рот и нижняя челюсть, расщелина неба, кондуктивная тугоухость, разнообразные аномалии пальцев, аномалии скелета |
|
Эпилепсия с перивентрикулярной узелковой гетеротопией |
Эпилепсия, аномалии мозга в виде наличия кластеров нейронов вблизи желудочков мозга, легкое снижение интеллекта |
|
|
Х-сцепленная фронтометафизарная дисплазия |
Грубое лицо, широкая переносица, выступающие надбровные дуги, прогрессирующая потеря слуха, умственная отсталость, частичная адонтия, арахнодактилия, контрактуры суставов, другие аномалии скелета |
|
|
Мелника-Нидлса синдром |
Маленькое лицо, выступающий лоб, умственная отсталость, экзофтальм, гипертелоризм, полные щеки, маленькая нижняя челюсть, вальгусная деформация коленных суставов, кифосколиоз и другие скелетные аномалии |
|
|
FG синдром, тип 2 |
Задержка роста, относительная макроцефалия, высокий выступающий лоб, фронтальный загиб волос вверх, гипертелоризм, опущенные наружные углы глазных щелей, широкие первые пальцы кистей и стоп, сенсоневральная тугоухость, запоры, умственная отсталость, нарушения поведения. |
|
|
L1CAM |
Х-сцепленная гидроцефалия |
Умственная отсталость, скафоцефалия, гидроцефалия, спастичность, афазия, фиксированные в состоянии отведения большие пальцы рук, короткие первые метакарпальные кости |
|
MASA – синдром |
Умственная отсталость, нарушение общения, афазия, переминающаяся походка, увеличение желудочков мозга, избыток ликвора в полости черепа, небольшая задержка роста, подчеркнутый поясничный лордоз, фиксированные в состоянии отведения большие пальцы рук и другие аномалии скелета |
|
|
Х-сцепленная агенезия corpus callosum |
Умственная отсталость, спастическая квадриплегия, агенезия corpus callosum, судороги, черепно-лицевые аномалии |
Примечание: *В таблице не представлены заболевания, связанные с мутациями в генах MECP2 и FMR1, поскольку они подробно описаны в последующих разделах.
При XLMR было обнаружено также противоположное явление – синдромальное расщепление (syndrome splitting), когда клинические диагнозы, которые относили к одной и той же нозологической форме, оказывались результатом мутаций разных генов. Синдромальное расщепление наблюдается при ряде Х-сцепленных заболеваний. Например, при RTT в большинстве случаев выявляются мутации гена MECP2, однако у части детей определяют мутации генов CDKL5 и FOXG1. Вероятно, в этих случаях сходство клинических проявлений объясняется общностью патогенетических путей формирования патологии [Stevenson, Schwartz, 2009; Castrén et al., 2011]. Ярким примером синдромального расщепления является синдром FG (синоним – синдром Опица-Каведжиа), характеризующийся макроцефалией, тугоухостью, запорами, агенезией corpus callosum, умственной отсталостью. Risheg и др. (2007) идентифицировали рекуррентную мутацию R961W (c.2881C>T) гена MED12 в 6 семьях с данной патологией, включая первую семью, описанную Опицем и Каведжиа в 1974 г. Однако, последующий опыт показал, что мутаций данного гена не было обнаружено в значительном числе случаев заболевания, которые, очевидно, были вызваны иными причинами. В дальнейшем у больных с симптомокомплексом синдрома FG были найдены мутации Х-сцепленных генов FLNA, ATRX, CASK, UPF3B, и синдром FG был разделен на пять типов [Lubs et al., 2012]. Таким образом, была показана выраженная гетерогенность данного заболевания. Характеристика клинических проявлений некоторых частых синдромальных форм ХLMR представлена ниже.