Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Генетическая гетерогенность Х-сцепленной умственной отсталости
Обнаружено, что гены, функционирующие преимущественно в клетках центральной нервной системы, имеют значительную концентрацию на хромосоме Х: на ней расположено около 5,5 % всех известных генов, в то же время ~ 27 % генов, которые влияют на интеллект, социальное сознание и эмоциональную регуляцию, являются Х-сцепленными [Skuse et al., 2005]. Гены, мутации в которых ведут к умственной отсталости, распределены по всей длине хромосомы Х, и вместе с тем кластеризуются в специфических ее участках (рис. 3, А и 3, Б). Так, повышенная плотность генов синдромальной Х-сцепленной умственной отсталости наблюдается в близком к теломере участке длинного плеча хромосомы Х – Xq28 и в участках короткого плеча хромосомы Х – Xp11.2, Xp22.1-p21.3 [Chiurazzi et al., 2008] (рис. 3, А). Наибольшее число известных генов MRX (до 30 %) выявляется в участке Xp11 [Ropers et al., 2003] (рис. 3, Б).
Белки, кодируемые генами XLMR, обнаружены в большинстве клеточных структур: 30 % – локализуются в ядрах клеток, 28 % – в цитоплазме, 16 % – в различных органеллах, в то время как 22 % либо связаны с мембранами, либо секретируются клетками. Функции этих белков, в основном, связаны с сигнальной трансдукцией (19 %) и регуляцией транскрипции (22 %), кроме того, многие белки служат компонентами мембран (15 %), вовлечены в обмен веществ (15 %), метаболизм ДНК и РНК-процессинг (6 %), синтез белков (3 %), регуляцию клеточного цикла (4 %) и обмен убиквитина (3 %) (рис. 4). Очевидно, что нарушения данных процессов вследствие мутаций генов XLMR могут привести к аномалиям ЦНС, поскольку эти гены экспрессируются в клетках мозга.
Рис. 4. Биологические функции белковых продуктов генов XLMR
Однако, гены XLMR не всегда экспрессируются в нейронах. Так, ген PLP1 кодирует протеолипид протеин, являющийся основным компонентом миелина, функционирует исключительно в олигодендроцитах [Karim et al., 2007]. Ниже приводятся характеристики мутаций генов, с которыми связаны наиболее частые формы Х-сцепленной умственной отсталости – синдромы FRAXA и RTT.