Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Введение
Согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения умственная отсталость – это нарушение развития познавательных (когнитивных) способностей, которое сопровождается расстройством адаптивного поведения и проявляется в возрасте до 18 лет. Умственная отсталость предполагает снижение коэффициента интеллектуальности (IQ – Intelligence Quotient) ниже 70. Под нарушением адаптивного поведения подразумевается то, что индивидуум не справляется с требованиями повседневной жизни в следующих областях: общение, самообслуживание, социальные и межличностные контакты, владение собой, академические навыки, работа, досуг, безопасность, здоровье, использование общественных ресурсов.
На основе исследований коэффициента интеллектуальности принято классифицировать умственную отсталость на пограничную (IQ от 70
до 85), легкую (IQ от 50 до 70), умеренную (IQ от 35 до 50), тяжелую
(IQ от 20 до 35) и глубокую (IQ ниже 20). Однако в значительном числе исследований используют упрощенное разделение на легкую (IQ от 50
до 70) и тяжелую (IQ < 50) степени умственной отсталости [Gecz et al., 2009].
Определение умственной отсталости ограничивается случаями непрогрессирующих когнитивных расстройств, однако, некоторые наследственные нейродегенеративные и метаболические болезни, для которых характерна деменция (прогрессирующие когнитивные нарушения после периода относительно нормального развития), также классифицируются как заболевания с умственной отсталостью. Такими примерами являются синдромы Ретта, Хантера, адренолейкодистрофия и др.
Частота умственной отсталости средней и тяжелой степеней
(IQ менее 50) в популяции составляет 0,3–0,5 %, а с учетом легких форм
(IQ равен от 50 до 70) достигает 1,5–3 % [Chelly et al., 2006]. Причины умственной отсталости чрезвычайно разнообразны. Ими могут быть средовые факторы, повреждающие мозг в пренатальном и постнатальном периодах: внутриутробные и постнатальные инфекции, недоношенность, перинатальная травма и гипоксия, алкоголизм матери и другие внутриутробные интоксикации. Установлено, что генетическую этиологию удается выявить в 17–41 % всех случаев умственной отсталости [Вельтищев и др., 2006; Leonard, Wen, 2002; Ropers, Hamel, 2005; Bernardini, 2010]. Доля генетически обусловленных форм умственной отсталости возрастает пропорционально её тяжести. Принято считать, что около 50 % случаев умственной отсталости тяжелой степени имеют наследственную
природу.
Наиболее частой генетической причиной нарушений психического развития детей являются хромосомные аномалии [Ворсанова и др., 2006; 2016]. Кроме того идентифицировано более 1000 моногенных заболеваний, при которых в качестве ведущего симптома выступают когнитивные нарушения. В структуре моногенных форм умственной отсталости особое место занимают Х-сцепленные формы.
В настоящее время идентифицировано немногим более 400 аутосомных и 126 Х-сцепленных генов, мутации в которых ведут к умственной отсталости. В 2016 году в каталоге OMIM содержится более 3200 статей, посвященных нозологическим формам с нарушениями психического развития либо связанными с ними генами. Среди этих статей более 500 относится к Х-сцепленной умственной отсталости. В то же время количество ссылок в OMIM на формы умственной отсталости, ассоциированные с каждой из аутосом 6, 7 или 8 (сравнимых по размерам с хромосомой Х) не превышало нескольких десятков. Эти факты могут указывать на значительное число генов на хромосоме Х, влияющих на развитие интеллекта, а также на то, что эти гены на хромосоме Х значительно лучше изучены по сравнению с аутосомами, благодаря усилиям отдельных исследовательских групп в мире. Таким образом, исследования Х-сцепленной умственной отсталости опережают открытие аутосомных форм нарушений интеллектуального развития и помогают определить пути изучения патогенеза последних.
Несмотря на большое число работ, посвящённых клиническим аспектам XLMR, критерии её дифференциальной диагностики среди недифференцированных форм умственной отсталости недостаточно разработаны. Следует отметить, что лишь ограниченному числу Х-сцепленных форм умственной отсталости свойственны чётко очерченные симптомокомплексы, что ведёт к трудностям идентификации других форм. Это относится, например, к наиболее частой форме XLMR – синдрому умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х (FRAXA). Неспецифичность фенотипических признаков синдрома ведет к тому, что его клинический диагноз подтверждается молекулярными методами только в 3,8 % случаев [Stevenson, Schwartz, 2009]. На наш взгляд, одно из решений проблемы эффективности клинической диагностики состоит в создании систем количественной оценки экспрессивности симптомов этого и других заболеваний. Такая система значительно повышает эффективность диагностики, например, синдрома Ретта – еще одной относительно частой формы XLMR. Полученные в результате исследований клинические шкалы позволяют определять корреляции генотип/фенотип и прогнозировать на их основе тяжесть течения заболеваний у детей.
Одной из причин трудностей диагностики X-сцепленных форм умственной отсталости является их выраженный клинический полиморфизм. Так, клинические проявления у гетерозигот по мутациям Х-сцепленных генов могут варьировать от крайне тяжелых до асимптоматического носительства. Авторы исследуют генетические и эпигенетические причины этого явления, такие как тип и позиция мутации в связанном с болезнью гене, а также особенности инактивации хромосомы Х. Исследования последних лет указывают на несомненную связь Х-сцепленных форм умственной отсталости с эпигенетическим феноменом неравной инактивации хромосомы Х, которая служит важнейшей причиной исключительных различий в тяжести течения заболеваний у гетерозигот по Х-сцепленным мутациям [Юров и др., 2007; Migeon, 2008; Ørstavik, 2009]. С практической точки зрения особое значение имеет анализ инактивации хромосомы Х для диагностики асимптоматического носительства XLMR и повышения эффективности медико-генетического консультирования семей с целью предупреждения повторного рождения больных детей.
Для XLMR характерна выраженная генетическая гетерогенность [Ворсанова и др., 2008; Gecz et al., 2009]. Данная группа заболеваний насчитывает более 200 моногенных нозологических форм. Идентифицировано более 120 генов хромосомы Х, мутации в которых ведут к умственной отсталости. Внедрение в практику новейших технологий – метафазной сравнительной геномной гибридизации и серийной сравнительной геномной гибридизации позволило выявить микроделеции и микродупликации хромосомы Х не менее чем в 13 % случаев недифференцированной Х-сцепленной умственной отсталости [Юров и др., 2012; Froyen et al., 2007; Bauters et al., 2008 а, б]. Открытие того факта, что XLMR может быть обусловлена нарушением дозы Х-сцепленных генов, вызванным микроаномалиями хромосомы Х [Gecz et al., 2009], расширило границы понятия «Х-сцепленная умственная отсталость», позволило выделить новые нозологические формы, например, такие как синдром микродупликации Xq28 [Van Esch et al., 2005]. Однако взаимосвязь субмикроскопических аномалий хромосомы Х с определённым фенотипом остается недостаточно изученной и сложной для интерпретации [Bauters et al., 2008 а].
Очевидно, что на современном этапе развития медицинской науки комплексные клинико-генетические исследования Х-сцепленной умственной отсталости приобретают особую актуальность и должны быть направлены на изучение её патогенеза, генетических причин фенотипического разнообразия, а в практическом смысле – на решение проблем диагностики, адекватного прогноза течения заболеваний и эффективного медико-генетического консультирования.