Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

1.4. Компоненты, регулирующие метаболизм хрящевой ткани

В управлении биологической активностью клеток играют важную роль интегрины, которые являются мембранными рецепторами, образованными большими гликопротеинами с двумя подъединицами – а и б. Это гетеродимеры, которые взаимно нековалентно связаны; б – подъединица, существующая примерно в 20 вариантах, комбинируется с разными а – подъединицами, что обусловливает разную активность рецепторов, ее петля стабилизирована бисульфидными мостиками. Размер отдельных подъединиц в диапазоне 120 000–200 000 Да. Во внеклеточной части б – подъединица содержит четыре повторяющиеся домена с 40 аминокислотами, из которых большую часть составляет цистеин. Некоторые а – подъединицы образованы тяжелыми и легкими цепями, взаимно соединенными дисульфидными связями. Большая часть молекулы интегринов с N-конца содержится вне клетки, где образует петлю, содержащую полярные аминокислоты, которые взаимодействуют посредством ионных связей с адгезионными протеинами, что ведет к конформационным изменениям обеих субкомпонентов включая цитоскелетный домен. Интегрированные цепи проникают через клеточную мембрану, являясь посредниками двустороннего «диалога» между внутри – и внеклеточной средой. Однако это касается, прежде всего, переноса информации из внеклеточного пространства в клеточный цитоскелет, образованный системой микротрубочек, микрофиламентов и микротрабекул, ответственный за внутриклеточный транспорт. Интегрины, вероятно, не находятся в прямом контакте со скелетом клетки, их связь осуществляется посредством других белков, например винкулина или талина. Вещества, которые влияют на клеточную пролиферацию и дифференциацию, влияют также на экспрессию интегринов, которые в большинстве случаев взаимодействуют с последовательностью RGD (arg-gly-asp) внеклеточных белков. Известны еще иные последовательности, с которыми связываются интегрины, например DGEA (asp-gly-glu-ala) или LDV (leu-asp-val), у ламинина пептидом связи является YIGSR (tyr-ile-gly-ser-arg), у эластина пептидом связи является VGVAPG (val-gly-val-ala-pro-gly). Интегрин после связи с соответствующим лигандом меняет свою конформацию, что приводит к изменению электрического поля. Это изменение является той информацией, которую клетка получает и которая влияет на внутриклеточные процессы. Если клетка перегружена информацией из наружной среды, возникает изменение в экспрессии интегринов так, что понижается количество сигналов поступающих в клетку, т.е. синтезируются такие интегрины, которые взаимодействуют с меньшим количеством адгезионных протеинов, присутствующих внеклеточно, что приводит к понижению информационного шума. Кроме того, происходит активный синтез протеолитических ферментов. В регуляции их образования принимают участие интегрины (Werb et al., 1989, цит. по Риггз, Мелтон, 2000). Для хондроцитов, которые в сравнении с другими видами клеток имеют мало рецепторов и не образуют некоторые интегрины, напр. b1 и b5 (Salter et al., 1992, цит. по Риггз, Мелтон, 2000), важен интегрин a1b1, который дальше разделяется на 7 VLA (very late activation antigene). Так VLA-1 является рецептором для коллагена и ламинина, VLA-2 является рецептором для коллагена, VLA-3 для фибронектина, коллагена и ламинина, VLA-4 для фибронектина и CAM сосудов (VCAM-1). Хондроциты нормального зрелого гиалинового хряща образуют в больших количествах интегрины a5b1, avb1 и a3, которые экскретируют только иногда и в маленьких количествах. Интегрин avb3, который также содержится в хондроцитах, свидетельствует о наличии фибронектина в хряще. Хондроциты далее экскретируют интегрины, которые обеспечивают возможность их связывания с остеокальцином, остеопонтином и с коллагенами типа II и VI (Loeser, 1993, цит. по Риггз, Мелтон, 2000). Связь интегринов с компонентами внеклеточной массы в некоторых случаях зависит от наличия двухвалентных катионов, например, связь коллагенов типов I и II зависит от Mg2+. Адгезия фибронектина стимулируется как Mg2+ тaк и Ca2+. В течение старения или патологических процессов происходит изменение в экспрессии интегринов. Клеточные функции координируются с помощью полипептидрых медиаторов – цитокинов. Они представляют собой неоднородную группу молекул, влияющих на иммунные процессы. По месту их происхождения их называют лимфокинами, монокинами и PDGF (plateled derived growth factor). По их воздействию их обозначают как интерлейкины, факторы роста, интеркины – химокины, TNF a и b (катехтин), ангиогенетические факторы, гемопоетические факторы и интерфероны (INF a, b и g). Специфическим воздействием на экспрессию генов при образовании и разрушении внеклеточных компонентов обладают, прежде всего, IL-1, IL-6, TNF-a(-b). Цитокины действуют в большинстве случаев на уровне матричной РНК, они стимулируют секрецию протеиназ и некоторые из них ингибируют экспрессию рецепторов (интегринов) в компонентах матрикса. Для хондроцитов наибольшее значение имеет интерлейкин-1, который действует в качестве стимулятора на экспрессию интегрина α1, кроме того вызывает ингибирование клеточной пролиферации и образования протеогликанов. Очень важной является такая его функция как стимуляция образования металопротеиназ. Подобным образом действует TNF. Эти цитокины влияют на экспрессию некоторых интегринов, которые способствуют связыванию компонентов внеклеточной массы клетками. Комбинация TNF-a с интерфероном-g понижает образование субкомпонента b1, что влияет на взаимодействия между клетками и клеток с компонентами клеточной массы и на синтетическую активность клеток (Holtmann и Resch,1995, цит. по Риггз, Мелтон, 2000). С другой стороны продукцию некоторых цитокинов стимулируют разные типы коллагена. Так коллаген типа II индуцирует экспрессию IL-1b, IL-6 и TNF-a. Подобное воздействие, хотя менее выразительное, имеет также коллаген типа I.