Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю.,
6.2.4. Состояние свободнорадикальной дестабилизации биомемран клеток в динамике распространения неоплазии при раке щитовидной железы
Целью последующих исследований явилась сравнительная оценка состояния процессов свободнорадикальной дестабилизации биомембран, активности антиоксидантной системы крови в динамике распространения неоплазии.
Как известно, свободные радикалы являются неизменными спутниками разнообразных внутриклеточных и внеклеточных метаболических процессов в условиях нормы и патологии [3; 14; 17; 28; 36].
Адекватное образование свободных радикалов в условиях нормы обеспечивает стабильность структуры ядра, биологических мембран клеток, их рецепторного аппарата, сохранность функциональной активности клеток и процессов их контактного взаимодействия.
Источником образования свободных радикалов являются окислительно-восстановительные реакции в митохондриях, монооксигеназные реакции в эндоплазматическом ретикулуме, а также в метаболических системах, содержащих металлы переменной валентности, в процессах фагоцитоза, метаболизма катехоламинов, взаимопревращений простагландинов [3; 36].
Как известно, к числу первичных свободных радикалов относят супероксид, интроксид, убихинон [3].
Свободные радикалы – короткоживущие в биологических системах молекулы, поэтому их определение чрезвычайно затруднено. В связи с этим очевиден тот факт, что в большинстве исследований в целях оценки состояния свободнорадикальной дезорганизации биологических мембран клеток определяют содержание в крови и тканях продуктов липопероксидации – ДК и МДА. В последние годы появились сообщения о роли свободных радикалов в механизмах онкогенной трансформации клеток, развитии опухолевой прогрессии, в частности, в процессах метастазирования при неоплазиях различной локализации [2; 3; 6; 35; 43; 52; 54].
Результаты проведенных нами исследований позволили установить, что уже на ранних стадиях фолликулярной формы РЩЖ (I–II стадии заболевания) возникает избыточное накопление в крови ДК и МДА, прогрессирующее на стадиях метастазирования неоплазии (III–IV стадии заболевания). Одновременно обнаружено и возрастающее по мере распространения неоплазии содержание в крови МСМ – интегративного показателя аутоинтоксикации.
Как оказалось далее, одним из патогенетических факторов активации процессов липопероксидации при фолликулярной форме РЩЖ явилась недостаточность ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови, на что указывало снижение активности СОД, уровня витамина Е в крови и ПРЭ.
Аналогичная закономерность системной активации процессов липопероксидации на фоне недостаточности антиоксидантной системы крови выявлена и при папиллярной форме РЩЖ. Уже на ранних стадиях развития неоплазии имели место возрастание содержания в крови МДА, ДК, МСМ, снижение содержания витамина Е и ПРЭ, а также падение активности СОД.
По мере распространения папиллярной формы РЩЖ (III–IV стадии заболевания), активность СОД оставалась стабильно низкой, а содержание витамина Е в крови достигало минимальных значений.
Таким образом, в процессе сравнительной оценки метаболического статуса при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ была обнаружена еще одна закономерность развития паранеопластических метаболических расстройств, неизменно сопутствующих формированию дифференцированных форм неоплазии в щитовидной железе и прогрессирующих по мере развития метастатических стадий патологии – активации процессов липопероксидации на фоне недостаточности антиоксидантной системы крови.
Касаясь функциональной значимости обнаруженных нами нарушений метаболического статуса при РЩЖ, следует отметить, что одну из первых линий защиты клеток от агрессивного действия свободных радикалов обеспечивают ферменты – СОД и каталаза.
Различаясь по структуре активного центра и полипептидной цепи все СОД (металлоферменты) катализируют одну и ту же реакцию дисмутации: ОО + .ОО.+2Н+ О2 + НООН. Образующаяся в процессе этой реакции перекись водорода разрушается до Н2О и О2 при участии каталазы, активность которой высока в эритроцитах, печени, почках [31].
Как показали проведенные нами исследования, активность каталазы крови остается стабильной в пределах нормы и на ранних, и на поздних стадиях развития РЩЖ, в то время как активность СОД резко снижается, особенно при метастатических формах неоплазии.
Как известно, в условиях нормы СОД ускоряет спонтанную реакцию дисмутации супероксиданион-радикала в 200 раз. Естественно, что подавление активности СОД является ведущим патогенетическим фактором накопления активной формы кислорода-супероксиданион-радикала [22; 29].
Высокая реактогенность свободных радикалов, способность к дезорганизации структур клеток различной морфофункциональной принадлежности обусловлена их свойством выступать в роли мощных окислителей, захватывающих недостающий на их внешней орбитали электрон от липидных компонентов мембран клеток и субклеточных фракций, SH-групп стромальных и ферментных белков, нуклеиновых кислот и других соединений [29].
Установлено, что действие ферментных антиоксидантов в целостном организме дополняется естественными антиоксидантами, в частности, витаминами группы А, Е, К, Р, стероидными гормонами и другими соединениями. Витамин Е относится к категории жирорастворимых биоантиоксидантов, защищает от свободнорадикальной дестабилизации биологических мембран, а именно цитоплазматические, митохондриальные, лизосомальные. Обнаруженный нами дефицит витамина Е – ловушки свободных радикалов – является одним из патогенетических факторов развития цитолиза.
Дефицит антиоксидантов и мембранопротекторов при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ проявлялся и снижением ПРЭ, коррелирующим со стадией распространения неоплазии.
Таким образом, недостаточность антиоксидантной системы крови приводит к образованию избыточных концентраций активных форм кислорода, индуцирующих в свою очередь процессы липопероксидации биологических мембран с последующим образованием еще большего количества вторичных свободных радикалов при окислении полиненасыщенных жирных кислот. Накопление в гидрофобном слое мембран клеток гидрофильных группировок ROOH вызывает нарушение пассивной трансмембранной диффузии различных соединений [36].
Цитопатогенные эффекты свободных радикалов связаны не только с активацией процессов липопероксидации биомембран клеток, но и с окислительной модификацией структурных и ферментных белков.
Так, при взаимодействии супероксиданион-радикала с белками клетки и внеклеточной среды, образуются в значительном количестве низкомолекулярные фрагменты с молекулярной массой около 5000 Д. Подтверждением этого положения является обнаруженная нами закономерность прогрессирующего увеличения содержания МСМ в крови пациентов с фолликулярной и папиллярной формами РЩЖ.
Резюмируя приведенные выше данные в целом, следует отменить, что индукция образования свободных радикалов в клетках может служить промотором модификации структуры ДНК, малигнизации клеток, формирования инициации клеток и опухолевой прогрессии.
Объективными метаболическими критериями опухолевой прогрессии, в частности метастазирования трансформированных клеток при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ, является увеличение содержания в крови ПРЭ, МДА, ДК, МСМ, снижение активности СОД и уровня витамина Е в крови.