Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

АКТИВАЦИЯ ЛИПОПЕРОКСИДАЦИИ КАК ВЕДУЩИЙ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ФАКТОР РАЗВИТИЯ ТИПОВЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ И ЗАБОЛЕВАНИЙ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ

Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю.,

5.4. Характер и механизмы системного действия опухоли на организм

Останавливаясь на характере и механизмах системного действия опухоли на организм, необходимо прежде всего отметить развитие выраженных метаболических расстройств, обусловленных, с одной стороны, нарушением регуляторных механизмов обмена веществ, а с другой, – развитием метаболического атипизма малигнизированных клеток.

Интенсивный рост опухоли требует пластических и энергетических ресурсов. Особенности изоферментного спектра опухоли, экспонирование ферментов на цитоплазматической мембране наделяют высокой конкурентоспособностью малигнизированные клетки. Последние приобретают свойства «ловушки» азота, глюкозы, витаминов и других субстратов. В ряде случаев злокачественная опухоль действует как гипогликемический фактор, активно утилизируя глюкозу. На фоне гипогликемии возможны подавление инсулярного аппарата, дефицит инсулина [2, 29, 42].

Одновременно с нарушением углеводного обмена возникает активация катаболизма белка в различных органах и тканях, которая обусловлена в значительной мере развитием гормонального дисбаланса, усиленной продукцией глюкокортикоидов, а также способностью опухоли задерживать азот.

Опухолевые клетки извлекают из системного кровотока глютамин, витамин С, тиамин, предшественники пиридиновых нуклеотидов, а также аспарагиновую кислоту. Последняя не синтезируется опухолевыми клетками, но является их жизненно необходимым компонентом.

При тяжелых формах онкологических заболеваний возникают гипераминоацидемия, гипераминоацидурия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гиперурикемия [42].

Среди паранеопластических процессов важное место занимает раковая кахексия. Ведущую роль в развитии раковой кахексии играет усиление продукции макрофагами и Т-лимфоцитами TNF-альфа-кахексина, обладающего способностью пострецепторной блокады анаболических эффектов инсулина, а также активации катаболических реакций, подавления «аппетита» на уровне гипоталамических структур.

В меньшей степени в развитии раковой кахексии имеет значение факт усиленной экстракции из кровотока малигнизированными клетками глюкозы, азота, белков и жиров. Раковая кахексия далеко не всегда сопровождает опухолевый процесс, что требует дальнейшей детализации патогенеза этого синдрома.

К числу паранеопластических проявлений канцерогенеза относится синдром Труссо, характеризующийся развитием «мигрирующего» и рецидивирующего тромбофлебита.

Нарушения коагуляционного потенциала крови у онкологических больных связаны со способностью малигнизированных клеток продуцировать тромбогенный муцин, гликопротеидный лиганд селектинов, адгезивные молекулы JCAM-I и CAM-I, активаторы плазминогена урокиназного и тканевого типов и другие компоненты прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем. Нарушение коагуляционного потенциала крови, особенно при метастазировании опухолевых клеток, может быть следствием ограничения синтеза плазменных факторов свертывания крови.

В ряде работ последних лет выявлена фазность изменений коагуляционного потенциала крови при раке эндометрия, прямой кишки [2, 7]. Одним из механизмов расстройств коагуляционного потенциала крови являются дестабилизация биологических мембран, нарушение процессов межклеточного взаимодействия в связи с активацией процессов липопероксидации.

Активация свободнорадикального окисления является типовым эфферентным звеном реализации патогенных эффектов различных этиологических факторов, в том числе и канцерогенов экзогенной и эндогенной природы, на молекулярно-клеточном, а затем органном и системном уровнях.

Свободные радикалы – чрезвычайно реактогенные структуры, вызывающие дезорганизацию молекул липидов, углеводов, структурных и ферментных белков клетки, развитие генных и хромосомных мутаций.

В связи с этим очевидна возможность индукции генетических и эпигеномных механизмов канцерогенеза под влиянием избыточных концентраций свободных радикалов, неинактивируемых системами антирадикальной защиты макроорганизма.

Свободные радикалы, образующиеся в клетках, – это радикалы кислорода (супероксид и гидроксильный радикалы), монооксид азота, радикалы ненасыщенных жирных кислот и радикалы, появляющиеся в ходе окислительно-восстановительных реакциях (убихинон) [15, 28].

К числу экзогенных факторов, индуцирующих образование свободных радикалов, относятся ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи, вирусная инфекция, различные химические вещества, например, бензпирены, гетероциклические соединения, ряд лекарственных препаратов, являющихся в то же время мутагенами-канцерогенами.

Высокая реактогенность свободных радикалов обусловлена тем, что на внешней электронной орбитали у них находится неспаренный электрон в отличие от обычных органических молекул. В связи с этим свободные радикалы выступают в роли активных окислителей, захватывающих недостающий электрон от различных соединений, в том числе и нуклеиновых кислот, вызывая их дезинтеграцию, развитие мутаций и онкогенной трансформации клеток.

В ряде работ установлена корреляционная взаимосвязь между степенью распространения опухолевого процесса, избыточным накоплением в крови продуктов липопероксидации и недостаточностью антиоксидантной системы крови у больных раком эндометрия, прямой кишки.

Одним из этиопатогенетических факторов канцерогенеза является развитие гормонального дисбаланса. Последний, как известно, может предшествовать малигнизации клеток и быть одним из факторов риска неоплазии. В то же время нарушение гормонального статуса может возникать как следствие системного действия опухоли на организм, избыточной продукции эктопических гормонов малигнизированными клетками. К числу последних относятся АКТГ, СТГ, АДГ, хорионический гонадотропин, инсулин, эритропоэтин, кокальцигенин.

Исследование уровня этих гормонов у онкологических больных должно широко внедряться в клиническую медицину в качестве прогностических и диагностических критериев РМЖ.

Формирование гормонального дисбалана в динамике опухолевого роста приводит к развитию вторичных метаболических и функциональных расстройств. Так, гиперкортицизм у онкологических больных вызывает развитие апоптоза и лизиса лимфоидной ткани с последующим развитием иммунодефицита. Последствиями гиперпродукции глюкокортикоидов являются гипокоагуляция и гиперлипидемия.

Помимо вышеуказанных изменений интегративных показателей гемостаза и фибринолиза, а также биохимических параметров крови, к числу паранеопластических проявлений у онкологических больных относятся анемия и сдвиги в лейкоцитарной формуле. Последние в значительной мере обусловлены эктопической продукцией ГМКСФ, Г-КСФ, ИЛ-3, ИЛ-1. В то же время анемия может носить гемолитический, дисэритропоэтический и постгеморрагический характер [24].

Одним из паранеопластических процессов у больных со злокачественными новообразованиями является лихорадка, которая, как правило, носит асептический характер и связана с гиперпродукцией вторичных эндопирогенов (ТNF-?, ИЛ-1, ИЛ-6).

Особый интерес представляет собой реакция иммунной системы на развивающуюся неоплазию.

Индукция иммунного ответа при неоплазиях обеспечивается неоантигенами опухолей, появляющимися в результате экспрессии онкогенов. К ним относятся вирусспецифические, опухолевые трансилсентационные антигены, онкофетальные антигены, а также гетероантигены, присущие другим органам и тканям.

Следует отметить, что образующиеся при участии В-системы лимфоцитов антитела играют неоднозначную роль в развитии неоплазии: в ряде случаев возможно появление ростстимулирующих антител против поверхностных опухолевых антигенов. Ряд антител, не обеспечивая разрушения опухолевых клеток, может экранировать поверхностные опухолевые антигены и блокировать реакции Т-системы на онкоантигены.

Однако противоопухолевые антитела, безусловно, могут обеспечивать и развитие защитных реакций, в частности, разрушение опухолевых клеток за счет участия в антителозависимой цитотоксичности NK-клеток, комплементопосредованного лизиса неопластических клеток, антителозависимого фагоцитоза. Противоопухолевые иммуноглобулины блокируют ростовые рецепторы, молекулы адгезии опухолевых клеток, тем самым препятствуя развитию опухоли, ее метастазированию.

Наиболее важную роль в развитии противоопухолевого иммунитета играют NK-лимфоциты, а также реакции гиперчувствительности клеточного типа, реализуемого за счет вовлечения в иммунный ответ СD-8-Т-лимфоцитов-киллеров и продукции лимфокинов. Риск возникновения опухоли резко возрастает в случае развития Т-зависимого иммунодефицита.

Киллерный эффект СD-8-Т-лимфоцитов на клетки неоплазий обеспечивается при участии антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса. Учитывая тот факт, что опухолевые клетки экспрессируют указанные антигены на мембранах значительно в меньших количествах, чем нормальные клетки, возникает «ускользание» онкогенно-трансформированных клеток от цитотоксического действия
СD-8T-лимфоцитов. Последние, как известно, способны лишь к двойному распознаванию онкоантигена в соединении его с белками I класса главного комплекса гистосовместимости.

Недостаточность специфических иммунологических механизмов защиты против малигнизированных клеток обусловлена и большой изменчивостью опухолевых клеток, сменой более дифференцированного клона менее дифференцированным клоном в процессе опухолевой прогрессии.

Ряд цитокинов, в частности ИЛ-1, ИЛ-8, паракринно действующие в опухоли и вокруг нее, служат гемокинами, активирующими NK-клетки и привлекающими их в опухолевую ткань.

Между тем, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-8, ИЛ-10 и другие способствуют росту и васкуляризации злокачественных опухолей различной локализации, подавляют специфические иммунные реакции против неоплазии [42]. Установлено, что макрофаги, инфильтрирующие опухоль молочной железы, экспрессируют эндотелиальный фактор роста, благоприятствующий пролиферации неопластических клеточных элементов.

Обращает на себя внимание тот факт, что и малигнизированные клетки могут сами продуцировать различные цитокины. Так, клетки меланомы, карциномы, остеосаркомы различной локализации секретируют ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-6, ИЛ-8, ослабляющие цитотоксические эффекты некоторых клеток иммунной системы.

Важную роль в переходе стадии трансформации в стадию промоции, характеризующуюся размножением опухолевых клеток, играет интенсивность ангиогенеза в опухоли и вокруг нее. Как отмечалось выше, ряд цитокинов (TNF-альфа и интерфероны) препятствует ангиогенезу и подавляет рост опухоли, в то время как

Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-8, тромбоцитарный фактор роста способствуют формированию микрососудов и врастанию их в опухолевую ткань.

Таким образом, сигнальные молекулы малигнизированных клеток могут дезориентировать и дезинтегрировать процессы межклеточного взаимодействия в иммунной системе и за ее пределами, вызывать развитие паранеопластических процессов.

Цитокины иммунной системы и продуцируемые малигнизированными клетками являются регулирующими факторами системных паранеопластических метаболических и функциональных расстройств.

Вышеизложенное делает очевидным тот факт, что в качестве важнейших диагностических и прогностических критериев канцерогенеза, опухолевой прогрессии должны быть использованы интегративные показатели иммунного и цитокинового статусов.

Динамика последних при различных формах рака, в частности, узловой и отечно-инфильтративной, безусловно, будет иметь, с одной стороны, общие закономерности, а с другой, – особенности, определяемые характером малигнизации клетки, степенью распространения неоплазии, использованием тех или иных принципов комплексной терапии.

Таким образом, приведенные выше данные убедительно свидетельствуют о чрезвычайной гетерогенности паранеопластических функциональных и метаболических сдвигов, возникающих как следствие системного действия опухоли на организм, продуцируемых малигнизированными клетками цитокинов и гормонов.

В связи с этим становится очевидной целесообразность исследования в динамике неопластического процесса не только показателей иммунного и гормонального статусов, определяющих в значительной мере возможности пролиферации опухолевых клеток, но и ряда других интегративных показателей. К ним относятся, в первую очередь, показатели свободнорадикального перекисного окисления липидов, активности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови, поскольку закономерными признаками опухолевой прогрессии являются дестабилизация биологических мембран, нарушение межклеточного взаимодействия и контактного ингибирования малигнизированных клеток.

Представляет несомненную теоретическую и практическую значимость установление патогенетический взаимосвязи между характером опухолевого поражения молочной железы, степенью распространения неоплазии, состоянием иммунного, гормонального, цитокинового статусов, а также с особенностями паранеопластических метаболических сдвигов.

Последнее позволит в комплексе с общепринятыми клиническими, патоморфологическими методами обследования больных РМЖ использовать интегративные показатели состояния свободнорадикального окисления и антирадикальной защиты клеток, коагуляционного гемостаза и фибринолиза, активности иммунной системы, гормонального баланса и цитокинового статуса для оценки эффективности оперативного вмешательства или неоадъювантной терапии.

Указатель основной литературы

1. Абелев Г.И. // Вестник РАМН.–1999.–№4.– С.21–24.
2. Абу Шарах Имад Салем Махмуд. Рак эндометрия: патогенез метаболических и функциональных расстройств; патогенетическое обоснование принципов диагностики и прогнозирования: Автореф. дис. … канд.мед.наук.- Саратов.– 2004.– 26 с.
3. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. – М.: Наука, 1975.– 327с.
4. Афанасьева З.А. Комплексная диагностика рака щитовидной железы: Автореф. дис…. канд. мед. наук. – Казань, 2000.–21.
5. Афонина Г.Б., Руснн Е.В., Брюзгина Т.С // Клин. лаб. диагностика.–1998.–№6– С.35.
6. Барамия М.Г. // Основы современной биологии.– 1998.– Т.118.– Вып.4.– №4.– С.421–441.
7. Барсуков В.Ю. Закономерности метаболических расстройств при раке прямой кишки и патогенетическое обоснование принципов их медикаментозной коррекции: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Саратов, 2000. – 24 с.
8. Барсуков В.Ю., Попков В.М., Чесноковой Н.П. Канцерогенез – патофизиологические и клинические аспекты.– Саратов:Изд-во: СГМУ, 2011. – 600 с.
9. Барсуков В.Ю. Патогенез паранеопластических расстройств при раке молочной железы и патогенетическое обоснование принципов их медикаментозной коррекции: Автореф. дис. … докт. мед. наук. – Саратов, 2007. – 26 с.
10. Барсуков В.Ю., Чеснокова Н.П., Плохов В.Н. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета.–2007.–№3.– С.81–84.
11. Берштейн Л.М. // Практическая онкология.–2007.–Т.8.–№1.–С.1–8.
12. Берштейн Л.М. // Вопросы онкологии.–2000.–Т.48.– №4.– С.496–504.
13. Берштейн Л.М., Цырлина Е.В., Гамаюнова В.Б. // Российский онкологический журнал.– 1997.- №3.– С.43–46.
14. Берштейн Л.М., Цырлина Е.В., Порошина Т.Е. // Проблемы эндокринологии.–2002.– Т.48.– С.17–25.
15. Биленко М.В., Ладыгина В.Г., Федосова С.В. // Вопросы медицинской химиии.–1998.–№11.– С.229.
16. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В.Бохман. – СПб.: Фолиант, 2002. – 542с.
17. Брилль Г.Е., Берсудский С.О. Патофизиология опухолевого роста // Типовые патологические процессы / Под общей ред. проф. Н.П.Чесноковой Саратов: Изд-во СГМУ, 2001.
18. Васильев Ю.М. // Вопросы онкологии.– 1984.– №2.– С.96–103.
19. Волкова З.В. // Материаллы 9-го Российского онкологического конгресса, Москва 2005.– С.36–41.
20. Георгиев Г.П. // Соросовский образовательный журнал.– 1999.– №4.– С.17–22.
21. Горожанская Э.Г., Патютко Ю.И., Сагайдак И.В. // Вопросы онкологии.–1995.– Т.41.– №1.– С.47–51.
22. Дубинина Е.Е., Шугалей И.В. // Успехи современ. биологии. – 1993. – Т.113. – Вып.1. – С.71–81.
23. Забаровский Е.Р // Молекулярная биология.– 1985.– Т.19.– №1.– С.9–35.
24. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Механизмы развития болезней и синдромов. Т.3 – СПб: ЭЛБИ, 2001.
25. Заридзе Д.Г. // Архив патологии.– 2002.– №2.– С.53–61.
26. Зильбер Л.А., Ирлин И.Р., Киселев Ф.Л. Эволюция вирусо–генетической теории возникновения опухоли.– М.: Наука.– 1975.– 343с.
27. Игнатьева Г.А. // Патол. физиология и экспер. терапия.– 1998.– №1.– С.35–42.
28. Кобляков В.А. // Биохимия.–1998.–Том.63., В.8.– С.1043–1058.
29. Кобляков В.А. Биохимия опухолевой клетки /М.:Знание.–1989.
30. Копнин Б.П. // Биохимия .–2000.–Т.65.– В.1.– С.5–33.
31. Копнин Б.П. // Материалы Х Российского онкологического когресса.–М.: Изд-во РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2006.– С.99–102.
32. Копнин М.А. // Архив патологии.– 1990.– №9.– С.3–11.
33. Кочан Е.А. // Рос.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.– 2002.– №4.– С.45–50.
34. Кочан, Е.А. // Рос.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.–2002.–№3.–С.32–36.
35. Курникова В.В. Патогенез системных метаболических расстройств при различных видах гиперплазии эндометрия, их диагностическая и прогностическая значимость: Автореф. дис. … канд.мед.наук.-Саратов, 2005.– 25с.
36. Курникова В.В., Чеснокова Н.П., Салов И.А. // Успехи современного естествознания.– 2003.–№2.–С.88.
37. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. // Маммология.– 1996.– №3.– С.15–25.
38. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. // Бюлл. Эксп.биол.мед.–2002.– №133.– С. 604–612.
39. Летягин В.П. Первичные опухоли молочной железы: Практическое руководство по лечению –М.:Миклош, 2004.– 332с.
40. Летягин В.П. // Вестник ВОНЦ АМН СССР.– 1990.– №1.– С.40–42.
41. Лечение доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы / В.П. Летягин, И.В. Высоцкая, А.А. Легков, Е.М. Погодина, В.А. Хайленко.– М., 1997.– 287с.
42. Лихтенштейн А.В., Шапот В.С. // Патологическая физиологи.– 1998.– №3.– С. 25–44.
43. Маеда Х., Акаике Т. // Биохимия.– 1998.– Т.63.– В.7.– С.1007–1019.
44. Марков Х.М. // Патофизиология и эксперимен. терапия. – 1996. – №1. – С. 34–39.
45. Маршутина Н.В., Сергеева Н.С. // Российский онкологический журнал.– 2002.– №4.– С.45–48.
46. Миль Е.М., Корман Д.Б., Мышлякова О.В. // Материалы конгресса. IХ Российский онкологический конгресс.–М.: Издательская группа РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, 2005.– 141с.
47. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно–распространенного и метастатического рака молочной железы. – СПб.: Грифон, 1997.– 254с.
48. Недоспасов А.А. // Биохимия.–1998.–Том.63, Выпуск 7.– С.881–904.
49. Немцова Е.Р., Сергеева Т.В., Безбородова О.А. // Российский онкологический журнал.– 2003.– №5.– С.48–53.
50. Огнерубов Н.А., Кушлинский Н.Е., Ткачева И.А. Клинические и эндокринологические исследования при мастопатии и раке молочной железы. – Воронеж; 1998. – 224 с.
51. Плохов В.Н. Оценка биологических факторов прогноза регионарного метастазирования и пятилетней выживаемости при раке молочной железы: Дис… докт. мед. наук.– М., 2001.– 245с.
52. Плохов В.Н., Калтаев К.К., Тахтамыш А.Н.–Саратов: СГАП, 2000.– 88 с.
53. Салямон Р.С. Рак и дисфункция клетки – Л.,1974.– 317с.
54. Свердлов Е.Д. // Мол. генетика, микробиол. и вирусология. – 1999.– №2.– С.3–12.
55. Скулачев В.П. // Природа.–1997.–№11–С.26–35.
56. Скулачев В.П. // Биохимия.–1998.– Т.63. – Вып.11.– С.1570–1579.
57. Типовые патологические процессы / Н.П. Чеснокова – Саратов: Изд-во Саратовского медицинского университета, 2004. – 400.
58. Томилин Н.В. Репарация ДНК и ее роль в канцерогенезе Материаллы 9 Российского онкологического конгресса, Москва 2005.– С.72–75.
59. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы.– СПб.: Наука, 2000.– 231с. (Серия учебных пособий Т.1;Т.2].
60. Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н. // Успехи современного естествознания.– 2006.– №7.– С.29–36.
61. Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Михайлов А.В. // Материалы Всероссийской учебно–научно–методической конференции с международным участием, посвященные 80–летию со дня рождения К.И. Бендера.– Мед. образование: итоги перспективы.– Саратов, 2005.– С.239–243.
62. Чумаков И.М. // Журн. Всесоюз. хим. о–ва им. Д.И. Менделеева.– 1986.–Т.31.– С.278–286.
63. Шабад Л.М. Эволюция концепций бластмогенеза / М.–1979.
64. Шанин В.Ю. // Кл. медицина и потофизиол.–1996.– №3.– С.102–114.
65. Эренкрейс Я.Г. // Вопр. онкологии.– 1983.– №7.– С.109–114.
66. Янковский О.Ю. Токсичность кислорода и биологические системы. Эволюционные, экологические и медико–биологические аспекты // СПб., 2000.– С.295.
67. Ahuja H., Bar–Eli M., Advani C.H.// Proc. Nat. Acad. Sci. USA.–1989.– V.86.– P. 6783–6787.
68. Bachrach L. К., Nanto–Salonen К., Tapanainen P. //Growth Regul. – 1995. – Vol. 5. – P.109–118.
69. Berns P.M.J.J., Foekens J.A., Van Putten W.L.J. // J. Steroid Biochem Mol. Biol. – 1992a. – Vol.43. – P.13–19.
70. Berns P.M.J.J., Klijn J.G.M., Van Staveren I.L. et al. // Eur. J. Cancer. – 1992c. – Vol.28. – P.697–700.
71. Bishop J.M // Cell.– 1991.– Vol.64.– P.235–248.
72. Bishop J.M. // Cell.– 1992.– Vol.61.– P.146–153.
73. Blaydes J. P., Schlumberger M., Wynford–Thomas D. et al. //Oncogene. – 1995.
74. Borg A., Lennerstrand J., Stenmark–Askmalm M. et al. // Brit. J. Cancer. – 1995. – Vol.71.– P.1013–1017.
75. Budillon Alfredo. // Cancer.–1995.– №10.–Р.1869–1873.
76. Caro A.A. // Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.–2004.–Vol.44–P.27–42.
77. Carson Е.В., McMahpn M., Baylin S.B. et al. // Cancer Res. – Vol. 55. – P. 2048–2052.
78. Clark О. Н. // Aust. N. Z. J. Surg. – 1998. – Vol.68.– №7. – P.469–477.
79. Davidoff A., Kerns B. // Cancer Res.1991.– V.51.– № 56.– P.2605–2610.
80. Derwahl M. // Exp. clin. Endocrinol. Diabetes. – 1996. – Vol. 104. – P. 32–35.
81. Derwahl M. // Exp. clin. Endocrinol. Diabetes. – 1997. – Vol. 101. – P. 30–37.
82. Dietrich, C, Wallenfang, Oesch, F, and Wieser, R // Oncogene.– 1997.– №15.– Р. 2743–2747.
83. Dizdaroglu M., Olinski R., Nackerdien Z. //Free Radical Res. Commun.–1992.–V.16, suppLl.–19.2(Abstr.].
84. Duh G., Grossman R. F. // Surg. Clin. N. Amer. 1995. –Vol. 76. – P.421–437.
85. Ed. by W.L. McGuire. Hormones, receptors and breast cancer.– New York: Raven Press, 1978. – Vol. 10. – 369p.
86. Elledge R.M., Fuqua S.A.W. // Eds. Harris J.R. et al. Phil.–2000.–471р.
87. Evan G. and Littlewood, T. // Science.– 1998.– №281.– Р.1317–1322.
88. Evans R.M. //Sci.– 1988.– №240.– Р.889–895.
89. Ferenc Т., Maciasiczyk K., Gesing A. et al. // Postepy Hig. Med. dosw. – 1997. – Vol. 51.– №4. – P.367–384.
90. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. // Nat Med.– 2003.– №9.– P.669–676.
91. Finlay C.A., Hinds P.W., Levine A.J.//Cell.–1989.– V.57.– P.1083–1093.
92. Gessani S., Belardelli F. // Cytokine and Growth Factor Reviews. –1998. –Vol.9. – P. 117–123.
93. Gorgolius V., Aninos D., Priftis C. et al. // In Vivo. – 1992. – Vol. 6. – P. 291–296.
94. Greco A., Villa R., Pierotti M. A. // Oncogene. – 1996. – Vol. 13. – P. 2463–2466.
95. Halliwelb B. // Structure, Energetics and Reactivity in Chemistry (SEARCH) Series, Volume 3: Active Oxygen in Biochemistry (Ed. by J.S.Valentine e.a.), London e.a., Blackie Academic and Professional, 1995.– P.313–335.
96. Harmey H.J., Bouchier–Hayes D. // Bioessays.– 2002.– №24.– P.280–283.
97. Harmey J.H., Boucher–Hayers D. // Bioessays.–2002.–№24.–Р.280–3.
98. Hollstein A. // Science.– 1991.– Vol.253.– P.49–53.
99. Khan S., Vajpace N. et al. Estrogen receptor ? expression of breast carcinoma,
    15 independent of ER expression of normal breast epithelium. – Proc ASCO 2002, ab. 163.
100. Kumar V., Green S., Stack C. et al. // Cell.– 1987.– V.51.– P.941–951.
101. Ludwig H., van Belle S., Barrett–Lee P. Et al. // Eur J Cancer.– 2004.–№ 40.–Р. 2293–307.
102. MacGregor J.I., Jordan V.C. // Pharm. Rev.–1998.–V50.– №2.– P.151–196.
103. Machens A., Holzhausen H.J., Dralle H. The prognostic value o primary tumor size in papillary and follicular thyroid carcinoma // Cancer.–2005.–Vol.– 103.– P. 2269–2273.
104. Massague J. and Polyak K. // Curr. Opin. Genet. Dev. –1995 –№5.– Р.91–96.
105. Meier C. A. // Schweiz. med. Wschr. – 1995. – Bd 125. – Р.2367–2378.
106. Sastre–Garau X., Jouve M. , Asselain В., Vincenr–Salomon A., Beuzeboc Ph., Dorval Th. , Durand C.Z., Fcur–quet A., Pouillart P. Infiltrating lobular carcir.cir.a cf the breast // Cancer. – 1996. – №1. – P.113–120.
107. Shingu K., Fujimori M., Ito K. // Endocr. J. – 1998. – Vol.45.– №1. – P.35–43.
108. Solomon E., Borrow J., Joddord A.D. Chromosome aberration and cancer // Science.– 1991.– Vol.254.– P.1153–1160.
109. Stunnenberg H.G. et al. // Biochim. Biophys. Acta.– 1998.– №1423.– Р.15–33.
110. Tenen, D.G. et. al. // Blood.– 1997.– №90.– Р.489–519.
111. Trusolino L., Serini G., Ceccini G. et al. // J. Cell Biol. –1998. – Vol.24. – P.1145–1156.
112. Van–der–Laan B. F., Freeman J. L., Asa S. L. // Thyroid. – 1995. – Vol.5. – P.67–73.
113. Visscher D.W.,Castellani R., Wykes S.M. // Breast Cancer Res. Treat.– 1993.–Vol.28.– P.261–266.
114. Wieser R.J., Faust D., Dietrich C. // Oncogene.– 1999.– №18.– Р.277–281.