Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

4.4.2. Активация липопероксидации – одно из закономерных проявлений синдрома системного воспалительного ответа при хроническом синусите различной степени выраженности

В задачи работы входило изучение патогенеза прогностически неблагоприятных системных метаболических расстройств при рецидивирующем синусите, а также патогенетическое обоснование новых принципов комплексного лечения заболевания, оценки его эффективности на основе мониторинга интегративных показателей системного воспалительного ответа, в частности, изменений клеточного состава крови и коагуляционного гемостаза, состояния процессов липопероксидации и активности антиоксидантной системы крови, степени выраженности синдрома цитолиза и аутоинтоксикации в динамике патологии.

В связи с поставленной целью и задачами исследования проведено комплексное изучение клеточного состава периферической крови и интегративных показателей гемостаза и фибринолиза, состояния процессов липопероксидации и активности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы, интенсивности развития синдрома цитолиза и аутоинтоксикации в периоды обострения заболевания и ремиссии при различных клинических формах патологии: моносинусите, комбинированном поражении 2 придаточных пазух носа, а также у больных с геми- и пансинуситом.

Для частичного решения вопроса о цитокинопосредованных системных метаболических расстройствах у больных с воспалительными заболеваниями околоносовых пазух изучена роль нарушений цитокинового статуса по уровню провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-8, TNF?) в крови больных с обострением хронического синусита.

Для достижения поставленных цели и задач исследования проведено комплексное клинико-лабораторное обследование и лечение 155 больных с обострением хронического синусита, находившихся в оториноларингологическом отделении Клинической больницы №3 Саратовского государственного медицинского университета с 2005 по 2007 г. В целях оценки эпидемиологической ситуации по заболеваемости синуситом в Саратове, выявления этиологических факторов и факторов риска развития заболевания проведен ретроспективный анализ 500 историй болезни пациентов с хроническим синуситом, которые были на стационарном лечении в оториноларингологическом отделении Клинической больницы №3 Саратовского государственного медицинского университета с 2000 по 2007 гг., а также 155 больных, находившихся под наблюдением автора.

Все наблюдавшиеся нами пациенты с хроническим синуситом были разделены на 3 группы в соответствии с отечественной классификацией синуситов, принятой в 1997 году [29, 30].

В I группу наблюдения вошли 40 пациентов с односторонним поражением верхнечелюстной пазухи; во II группу были включены 75 больных с комбинированным поражением двух пазух: процесс был ограничен решетчатой и/или верхнечелюстной пазухой с 1 или 2 сторон; верхнечелюстной пазухой с двух сторон;в III группу включены 40 больных с гемисинуситом и пансинуситом.

Больший по количеству состав наблюдаемых больных 2-й группы с комбинированным поражением двух пазух носа был связан с дополнительным в этой группе клинико-лаборатрным исследованием по сравнительной оценке эффективности применения в комплексной терапии эмоксипина с аевитом и метиндола.

Прежде всего была проведена оценка общего статуса больных с использованием общепринятых клинико-лабораторных методов обследования, а также оценка ряда системных метаболических расстройств, свойственных, согласно данным ряда авторов, синдрому системного воспалительного ответа.

Как показали результаты наблюдений, при изолированном воспалении верхнечелюстной пазухи состояние больных расценивалось как удовлетворительное. Основной жалобой пациентов данной группы наблюдения были боль или давление в области верхнечелюстной пазухи, иногда с иррадиацией в зубы, уши, головная боль, заложенность носа, болезненность пазухи при пальпации, ухудшение обоняния, а также выделения из носа гнойного или слизисто-гнойного характера, кашель, повышение температуры тела, недомогание. Как показали результаты проведенных нами комплексных клинико-лабораторных исследований, моносинусит, несмотря на четкую локализацию воспаления, нельзя отнести лишь к местному патологическому процессу, поскольку характеризуется развитием функциональных и метаболических сдвигов, закономерно отражающих синдром системного воспалительного ответа.

Прежде всего отмечалась диспротеинемия – снижение уровня альбуминов, повышение уровня ?1-глобулинов крови по сравнению с показателями группы контроля. В то же время у 52 % больных с изолированным поражением верхнечелюстной пазухи выявлен С-реактивный белок в крови, одновременно обнаружено возрастание по сравнению с показателями группы сравнения уровня фибриногена – другого острофазного белка.

Как известно, уровень позитивных маркеров острой фазы воспаления нарастает в крови в течение 24–48 часов с момента воздействия альтерирующего фактора. Однако в случае развития септических заболеваний, хронических воспалительных процессов уровень позитивных маркеров острой фазы длительное время может оставаться высоким [1].

Наиболее чувствительным критерием системного действия на организм воспалительной реакции является увеличение концентрации в крови С-реактивного белка. Избыточная продукция печенью этого белка сочетается с комплексом системных реакций. Последние характеризуются активацией комплемента, стимуляцией фагоцитарной активности лейкоцитов, подавлением реакций гиперкоагуляции. В связи с этим возрастание уровня С-реактивного белка на фоне выявленных нами в этой группе гиперкоагуляционных сдвигов может оцениваться в определенной степени как компенсаторно-приспособительная реакция. Повышение уровня фибриногена обеспечивает развитие явлений тромбоза, эмболии в зоне локальной воспалительной реакции и таким образом препятствует диссеминации инфекции. Хотя, безусловно, не представляется возможным дать лишь позитивную оценку этому феномену, поскольку проводимая параллельно оценка интегративных показателей гемостаза свидетельствовала о системных сдвигах коагуляционного потенциала крови, развитии гиперкоагуляции.

У обследуемого нами контингента больных наблюдались заметные сдвиги со стороны белой крови, коррелирующие с распространенностью воспалительного процесса околоносовых пазух. Так, у больных с изолированным воспалением верхнечелюстной пазухи выявлен нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево с одновременным снижением числа лимфоцитов. В то же время не было отмечено изменений количества тромбоцитов, базофилов, эозинофилов. Развитие нейтрофильного лейкоцитоза сочеталось с ускорением СОЭ, что может быть расценено как косвенный признак диспротеинемии при отсутствии существенных изменений содержания гемоглобина и количества эритроцитов.

Таким образом, обострение воспалительного процесса у больных с моносинуситом закономерно сочетается с изменением ряда показателей периферической крови, свидетельствующим о развитии нейтрофильного лейкоцитоза, лимфопении, ускорении СОЭ. Указанные сдвиги характерны для синдрома системного воспалительного ответа, возникающего в связи с накоплением в зоне локального воспаления в процессе эмиграции значительного количества активированных полиморфноядерных лейкоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов, фибробластов, интенсивно продуцирующих комплекс цитокинов с широким биологическим спектром действия: IL-1, IL-6, интерферон, TNF? и др. [1, 5, 21, 49].

Действительно при моносинусите содержание в крови 1L-1 и 1L-8 не отличалось от показателей группы контроля, в то время как уровень TNF? несколько возрастал.

TNF? обладает рядом провоспалительных эффектов: стимулирует выброс гистамина тучными клетками и базофилами, вызывает активацию фибробластов, индуцирует синтез белков острой фазы, обладает свойствами эндопирогена. Таким образом, TNF? не только оказывает локальное действие, индуцируя развитие стереотипного комплекса сосудистых и тканевых изменений в зоне воспаления, но, всасываясь в системный кровоток, обеспечивает развитие системных реакций [14, 47, 52].

Для оценки степени выраженности эндогенной интоксикации исследовали содержание в крови больных веществ со средней молекулярной массой.

В состав МСМ входят вещества полипептидной природы, олигосахара, производные глюкуроновых кислот, спиртов, полиамины, продукты липопероксидации. Имеются клинические и экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что МСМ участвуют во многих патологических реакциях на клеточном и субклеточном уровнях, способствуют гемолизу эритроцитов, ингибируют эритропоэз и клеточный иммунитет, нарушают синтез белка, процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования [12].

Из данных литературы известно, что токсичность МСМ зависит от образования прочного комплекса с инсулином, что вызывает нарушение утилизации глюкозы и процесса ионного транспорта. Наряду с этим высокая биологическая активность МСМ проявляется в угнетающем действии на процессы биосинтеза белка [28].

Уровень молекул средней массы (МСМ) в крови больных с обострением хронического моносинусита повышался по сравнению с показателями группы сравнения, что является проявлением эндогенной интоксикации.

К группе веществ средней и низкой молекулярной массы относят мочевину, органические кислоты, аминокислоты, продукты ПОЛ и другие продукты промежуточного метаболизма. К числу токсических соединений, накапливающихся в крови при различных формах патологии, относят и продукты белковой деградации, а также низкомолекулярные олигопептиды, гормоны, биологически активные вещества. Некоторые выделенные из МСМ пептиды представляют собой продукты деградации сывороточных белков, в частности ?-цепи фибриногена и ?2-микроглобулина, частично МСМ образуются из пищевых белков; некоторые компоненты МСМ являются продуктами жизнедеятельности кишечных бактерий [28].

При изолированном воспалении верхнечелюстной пазухи возникали проявления системных метаболических расстройств в виде аутоинтоксикации, диспротеинемии, гипоальбуминемии, которые, являются довольно ранними объективными диагностическими критериями развития обострения хронического синусита в комплексе с данными традиционного оториноларингологического обследования.

В последние годы внимание клинцистов и теоретиков все настоятельнее привлекают молекулярно-клеточные аспекты развития типовых патологических процессов [42, 43]. В ряде обобщающих работ делается заключение о том, что эфферентным звеном типовых патологических процессов, составляющих основу различных заболеваний инфекционной и неинфекционной природы, является локальная и системная активация свободнорадикальной дестабилизации клеток различной морфофункциональной организации.

Так, в процессе изучения патогенеза метаболических расстройств при остром гематогенном остеомиелите у детей авторы делают заключение о важной роли индукции ПОЛ на фоне взаимопотенциирующих цитопатогенных эффектов бактериально-токсических и гипоксических факторов в развитии синдрома системного воспалительного ответа и полиорганной недостаточности, развитии септицемии и септикопиемии [25, 26].

В другой работе отмечено, что наличие персистирующих очагов инфекции в организме матери является одним из факторов риска развития внутриутробного инфицирования плода, причем доминирующая роль в патогенезе функциональных и метаболических сдвигов у матери и плода отводится системной активации свободно-радикальной дезинтеграции клеток на фоне недостаточности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови [18, 19].

Аналогичные результаты о важной роли активации процессов липопероксидации в механизмах свободнорадикальной дезинтеграции биосистем при инфекционном процессе были представлены в работах, посвященных патогенезу гнойно-септических осложнений абортов, чумной, холерной интоксикации [4, 5], при местных и системных гипоксических состояниях [4].

Однако еще не сложилось едининого мнения, что касается роли свободнорадикального окисления, в частности активации процессов липопероксидации в патогенезе локальных и системных метаболических сдвигов при остром или хроническом рецидивирующем синусите. Это связано с наличием лишь единичных работ в указанном направлении, нередко противоречивого содержания.

Так, Е.П. Карповой с соавт. (2005) [16] проведено изучение состояния ПОЛ и АОС крови у детей при хроническом гнойном верхнечелюстном синусите, при этом обнаружено снижение активности СОД, каталазы, уровня восстановленного глютатиона при одновременном снижении концентрации МДА. Авторы делают заключение о глубоком угнетении процессов ПОЛ.

Совершенно иные данные получили Н.В. Никонович с соавт. (2003) [27]. Авторы выявили резкое увеличение содержания в крови больных острым синуситом начальных и конечных продуктов ПОЛ (ГПЛ, МДА), снижение антиоксидантной активности плазмы крови больных. Использование антиоксидантов (аскорбиновой кислоты, унитиола, ?-токоферола) в комплексной терапии больных острым синуситом способствовало более быстрой нормализации метаболического статуса.

Об активации процессов липопероксидации и недостаточности АОС крови и тканей свидетельствуют и результаты обследования больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей носа [38].

В другой работе [34] отмечено повышение активности церулоплазмина – сывороточной супероксиддисмутазы – у больных ринитом, что свидетельствует о нецелесообразности использования фармакологического препарата СОД в комплексной терапии ринита. Таким образом, вопрос о роли свободнорадикальной дезинтеграции биосистем при воспалительном процессе в околоносовых пазухах остается открытым и требует дальнейшего разрешения.

Вышеизложенное определило одну из задач данного фрагмента исследования – выявить общие закономерности и особенности нарушения процессов липопероксидации, изменения активности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови при различных клинических формах хронического синусита.

В целях оценки системных метаболических расстройств у больных с изолированным поражением верхнечелюстной пазухи было изучено состояние процессов липопероксидации по содержанию гидроперекисей липидов (ГПЛ) и малонового диальдегида (МДА) в плазме крови и эритроцитах. Одновременно исследована активность антиоксидантной системы крови по ряду показателей: содержанию витамина Е и уровню сульфгидрильных групп в сыворотке крови, активности супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы эритроцитов.

Как оказалось, у пациентов с изолированным поражением верхнечелюстной пазухи отмечалось достоверное возрастание уровня гидроперекисей липидов и малонового диальдегида в эритроцитах. Параллельно проведенное изучение состояния антиоксидантной системы у того же контингента больных позволило выявить снижение активности СОД эритроцитов, уровня сульфгидрильных групп сыворотки крови, а также снижение перекисной резистентности эритроцитов. Между тем в этой группе больных не возникало возрастания активности сывороточных трансаминаз. Последнее позволяет высказать заключение, что избыточное накопление в крови продуктов липопероксидации и недостаточность антиоксидантной системы крови являются более ранними, более чувствительными критериями структурной дезорганизации биомембран клеток, чем нарастание активности сывороточных трансаминаз.

Инициация свободнорадикального окисления может быть обусловлена различными причинами, но преимущественную роль в этом процессе играют промежуточные продукты восстановления кислорода (супероксидный анион-радикал, перекись водорода, гидроксильный радикал, гидропероксид-радикал), образующиеся в избытке в процессе одновалентного восстановления кислорода неферментативным и ферментативным путем внутриклеточно и внеклеточно. Генерация свободных радикалов – активных форм кислорода – обязательный атрибут аэробных процессов у эукариотов, в то же время их образование резко усиливается в анаэробных условиях, при гипоксиях различного генеза. Свободные радикалы – короткоживущие, чрезвычайно реактогенные соединения, поэтому их определение в крови и тканях затруднено. Однако избыточное образование свободных радикалов – активных форм кислорода при гипоксических состояниях, в частности при обострении хронического синусита, неизменно приведет к активации перекисного свободнорадикального окисления липидов с последующим образованием дополнительного пула свободных радикалов и усугублению метаболических и функциональных расстройств.

Выявленная нами закономерность активации липопероксидации и недостаточности антиоксидантной системы крови уже при изолированном воспалении верхнечелюстной пазухи является одним из инициирующих патогенетических факторов дестабилизации биологических мембран, в частности эритроцитарных, с последующим нарушением активности энергозависимого трансмембранного переноса субстратов. Подтверждением этого факта служит обнаруженное нами снижение перекисной резистентности эритроцитов. Мембраны эритроцитов имеют типичную структуру, свойственную цитоплазматическим мембранам клеток различных органов и тканей, и могут быть использованы в качестве универсальной модели для оценки состояния стабильности биологических мембран при различных формах патологии, в частности, при хроническом синусите. Обнаруженное нами снижение уровня суммарных сульфгидрильных групп сыворотки крови, также коррелирующее с тяжестью течения и распространенностью синусита, свидетельствует об окислительной модификации белков крови под влиянием активных форм кислорода. В свою очередь этот феномен является и показателем дезорганизации структурных и ферментных белков клеток, нарушения их функции.

Для выяснения последующей динамики причинно-следственных отношений в патогенезе системных метаболических расстройств, развитии синдрома цитолиза и аутоинтоксикации на фоне утяжеления клинической картины синусита и распространения воспалительного процесса за пределы одной пазухи проведено аналогичное вышеописанному комплексное обследование больных с комбинированным поражением 2 придаточных пазух носа – поражением решетчатой и/или верхнечелюстной пазухи с одной стороны или поражением верхнечелюстных пазух с двух сторон.

При анализе клинической картины заболевания обращала на себя внимание большая выраженность интоксикации, на что указывали повышение температуры тела до 37,5–39 °C, а также озноб, недомогание, постоянная головная боль.

При обострении хронического гаймороэтмоидита больные жалуются на боли в области затылка и глаза, гнойные выделения, стекающие из носоглотки по задней стенке глотки, неприятный запах. Характерно ощущение тяжести, напряжения в области щеки, обусловленное одновременным поражением верхнечелюстной пазухи. При затруднении оттока могут наблюдаться боль в зубах на одноименной стороне, давление на глаза.

При передней риноскопии обнаруживали скопление гноя в задних отделах верхнего носового хода, при задней риноскопии выявляли скопление гноя в куполе носоглотки. Наиболее выраженные изменения слизистой оболочки наблюдались в задних отделах полости носа: гиперемия и отечность задних концов нижних и средних носовых раковин, отечность слизистой оболочки сошника.

При рентгенологическом исследовании околоносовых пазух выявлялось гомогенное затемнение пазухи, вовлеченной в процесс. У части больных при диагностической пункции пазух получен гнойный секрет с неприятным гнилостным запахом, нередко имелось нарушение оттока секрета из пазух.

На большую выраженность клинических проявлений заболевания у пациентов второй группы наблюдения указывало и наличие орбитальных осложнений – реактивный отек век отмечен у 6 (8 %) больных.

Утяжеление клинических проявлений патологии у больных с комбинированным поражением 2 пазух характеризовалось развитием нейтрофильного лейкоцитоза с более выраженным, чем у больных с моносинуситом, сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Одновременно нарастала лимфопения по сравнению с таковым показателем в контрольной группе и в группе больных с изолированным поражением одной из придаточных пазух носа. Параллельно развитию нейтрофильного лейкоцитоза прогрессивно нарастала СОЭ, которая была выше не только по отношению к показателю группы контроля, но и достоверно превышала аналогичный показатель у больных 1-й группы наблюдения. При комбинированном поражении 2-х пазух были выявлены характерные сдвиги и со стороны тромбоцитарного звена системы гемостаза: развитие тромбоцитопении, сочетавшейся с выраженным анизоцитозом тромбоцитов, о чем свидетельствовало увеличение показателя разброса размеров тромбоцитов (PDV). В этой же группе больных с комбинированным поражением 2-х пазух имело место нарастание уровня мегалотромбоцитов в крови (P-LCR)). Одновременно отмечены гиперкоагуляционные сдвиги на фоне подавления фибринолиза.

Системные метаболические сдвиги у больных с комбинированным поражением 2 придаточных пазух носа имелизаметные количественные и качественные изменения белкового спектра крови: уровень альбуминов сыворотки крови оставался таким же низким, как и у больных с изолированным поражением одной из придаточных пазух носа, количество ?1-, ?2-, ?- и ?-глобулинов достоверно превышало показатели группы контроля. В то же время не отмечено снижения уровня общего белка в крови у больных с комбинированным поражением 2 придаточных пазух носа. С-реактивный белок обнаружен в крови у 80 % больных 2-й группы наблюдения. В то же время выявлено дальнейшее возрастание уровня фибриногена в крови больных указанной группы.

При комбинированном поражении 2 придаточных пазух носа имело место значительное возрастание уровня промежуточных и конечных продуктов липопероксидации – уровня МДА и ГПЛ в эритроцитах, достоверное снижение содержания сульфгидрильных групп и витамина Е в сыворотке крови, активности СОД и каталазы эритроцитов, уменьшение перекисной резистентности эритроцитов. Описанные метаболические сдвиги, более выраженные, чем аналогичные расстройства в группе больных с изолированным воспалении верхнечелюстной пазухи, свидетельствуют о недостаточности антиоксидантных механизмов защиты и дестабилизации биологических мембран у пациентов описываемой группы. Обнаруженное нами повышение активности аланин-аминотрансферазы и аспартат-аминотрансферазы в крови больных с комбинированным поражением 2 придаточных пазух носа свидетельствовало о нарастающем нарушении стабильности биологических мембран и развитии синдрома цитолиза.

При изучении уровня провоспалительных цитокинов у больных с комбинированным поражением 2-х придаточных пазух было установлено, что уровень в крови IL-8 несколько возрастал по сравнению с показателями группы контроля. В то же время уровень в крови TNF? у больных данной группы превышал аналогичный показатель в группе контроля, а уровень в крови IL-1 несколько снижался.

Как известно, IL-1 является индуцибельным белком, продукция которого осуществляется главным образом моноцитами и макрофагами. Синтез IL-1 начинается в ответ на внедрение микроорганизмов или повреждение тканей. IL-1 является одним из главных медиаторов, ответственных за развитие местной воспалительной реакции. IL-1 стимулирует как неспецифические механизмы резистентности, связанные главным образом с активацией ПЯЛ, так и специфический иммунный ответ. Механизм иммуностимулирующего действия IL-1 связан с увеличением дифференцировки лимфоцитов и повышением их функциональной активности, повышением 1L-1 –зависимой пролиферации и увеличением антителообразования.

Полученные нами данные согласуются с исследованием уровня 1L-1 у детей с ОРВИ [36, 37]. Как оказалось, уровень продукции клетками 1L-1. был снижен по сравнению с контрольной группой здоровых детей. Кроме того, если моноциты практически всех здоровых детей отвечали продукцией IL-1 на действие индукторов его синтеза, то частота выявления продукции IL-1 клетками детей с ОРВИ составляла лишь около 60 %. То есть значительная часть детей в ходе лечения ОРВИ утрачивала способность синтезировать данный цитокин, а следовательно, у них было нарушено нормальное развитие защитных реакций.

Касаясь значимости обнаруженного нами снижения уровня IL-1 у больных с комбинированным поражением 2 придаточных пазух носа по сравнению с таковым показателем у больных с моносинуситом, необходимо отметить следующее: у больных с моносинуситом динамика указанного показателя может быть использована в алгоритме прогнозирования течения заболевания и оценке эффективности комплексной терапии. В то же время очевидна и патогенетическая значимость снижения уровня IL-1 в крови больных с комбинированным поражением 2 придаточных пазух носа, в соответствии с которой важная роль в генерализации инфекции при хроническом синусите должна быть отведена недостаточности моноцитарно-макрофагальной реакции, играющей доминирующую роль в продукции указанного цитокина и в индукции иммунного ответа.

Результаты проведенных нами наблюдений свидетельствуют о том, что периферическая кровь является наиболее реактогенной системой, отвечающей на развитие воспалительного процесса изменением клеточного состава, белкового и липидного спектра, изменением коагуляционного потенциала.

Выраженная активация процессов липопероксидации у больных с комбинированным поражением 2 придаточных пазух носа сочеталась с развитием эндогенной интоксикации, поскольку, как известно, продукты ПОЛ являются компонентами токсических веществ со средней и низкой молекулярной массой [12, 28].

Наличие эндогенной интоксикации подтверждалось существенным повышением уровня молекул средней массы по отношению к таковому показателю в группе сравнения. Таким образом, при комбинированном поражении 2 придаточных пазух носа прогрессировали системные метаболические сдвиги, возникали выраженные проявления аутоинтоксикации.

Таким образом, системные метаболические расстройства, выражающиеся в усугублении гипо- и диспротеинемии, гипоальбуминемии, активации процессов липопероксидации и недостаточности антиоксидантной системы крови, были выражены у больных с комбинированным воспалением двух придаточных пазух носа в большей степени, чем у больных с изолированным воспалением верхнечелюстной пазухи. Нарастание уровня МСМ и трансаминаз в крови пациентов с комбинированным воспалением двух пазух указывало на развитие эндогенной интоксикации и синдрома цитолиза.

Комплексные клинико-лабораторные исследования, проведенные в группе больных с гемисинуситом и пансинуситом, позволили выявить дальнейшую динамику в развитии системных метаболических расстройств, синдрома цитолиза и аутоинтоксикации по сравнению с таковыми сдвигами у больных с изолированным воспалением верхнечелюстной пазухи и комбинированным поражением 2 придаточных пазух носа, коррелирующую с нарастанием тяжести клинических проявлений патологии.

Характерными признаками заболевания в данной группе больных являлись распространение воспалительного процесса на пазухи решетчатой кости, верхнечелюстную, лобную и клиновидную пазухи. Длительность заболевания хроническим синуситом у больных данной группы составляла от 2 до 8 лет, количество эпизодов обострения от 1 до 4 в год.

Как известно, прогрессивное распространение воспалительного процесса в придаточных пазухах носа ведет к нарастанию проявлений вышеописанной клинической картины заболевания, отмеченной у больных с изолированным и комбинированным поражением одной или двух придаточных пазух носа, нарастанию общесоматических расстройств (гипертермия, слабость, недомогание), которые были выявлены у всех наблюдаемых больных данной группы. О тяжести течения патологии у больных данной группы свидетельствовала и значительная частота риногенных осложнений – орбитальные осложнения были выявлены в 15 случаях: реактивный отек век – у 8 (20 %) больных, периостит орбиты – у 6 пациентов (15 %), у одного пациента имелось внутричерепное осложнение – риногенный менингит.

В подгруппе больных с гемисинуситами и пансинуситами отмечены и наиболее выраженные сдвиги в периферической крови в виде лимфопении, выраженного сдвига лейкоцитарной формулы влево, ускорения СОЭ. В то же время количество моноцитов, базофилов, эозинофилов оставалось без изменения, как и у больных с изолированным и комбинированным поражением придаточных пазух носа. Следует отметить, что существенных изменений содержания гемоглобина и количества эритроцитов у больных данной группы выявлено не было.

Характерные сдвиги выявлены при развитии гемисинусита и пансинусита со стороны тромбоцитарного звена системы гемостаза – развитие тромбоцитопении, сочетавшейся с выраженным анизоцитозом тромбоцитов, о чем свидетельствовало увеличение показателя разброса размеров тромбоцитов (PDV). В этой же группе больных имело место нарастание уровня мегалотромбоцитов в крови (P-LCR), а также среднего объема тромбоцитов (MPV). Последнее свидетельствует о повышении количества функционально активных тромбоцитов в периферической крови, усилении их адгезивно-агрегационной способности.

В группе больных с геми- и пансинуситами, протекающими без осложнений, возникали максимально выраженные гиперкоагуляционные сдвиги на фоне максимального увеличения содержания фибриногена в крови и подавления активности фибринолитической системы по сравнению с таковыми показателями предыдущих групп наблюдения. В то же время в подгруппе больных с гемисинуситами и пансинуситами, осложненными развитием реактивного отека век или периостита орбиты, возникали гипокоагуляционные расстройства, а также дальнейшее прогрессирование диспротеинемии, развитие гипопротеинемии – уровень общего белка снижался по отношению к соответствующему показателю в группе контроля, наблюдалось выраженное снижение содержания альбуминов крови с одновременным повышением уровня ?1-, ?2-, ?- и ?-глобулинов. С-реактивный белок обнаружен в крови у всех больных данной группы, содержание фибриногена значительно превышало как показатели в группе сравнения, так и показатели в группах больных с изолированным и комбинированним поражением 2 придаточных
пазух носа.

В ходе дальнейшего изучения дана оценка изменению процессов свободнорадикального окисления и активности антиоксидантной системы крови у больных гемисинуситами и пансинуситами. Как оказалось, интенсивность процессов липопероксидации прогрессивно возрастала, о чем свидетельствовало дальнейшее увеличение содержания МДА и ГПЛ в эритроцитах по сравнению с таковыми показателями в контрольной группе и у больных с изолированным и комбинированным поражением 2 придаточных пазух носа. В то же время фиксировалось снижение перекисной резистентности эритроцитов по отношению к соответствующим показателям больных 1-й и 2-й групп наблюдения. Одновременно было выявлено снижение активности антиоксидантной системы крови по отношению к показателям контрольной группы и больных с изолированным поражением верхнечелюстной пазухи и комбинированным поражением 2 придаточных пазух носа, на что указывало выраженное снижение активности СОД, каталазы эритроцитов, содержания сульфгидрильных групп и концентрации витамина Е в крови .

С утяжелением клинических проявлений заболевания уровень МСМ прогрессивно возрастал. У больных с гемисинуситами и пансинуситами уровень МСМ сыворотки крови был максимальным по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе и у больных 1-й и 2-й групп наблюдения.

О степени выраженности эндогенной интоксикации можно судить и по интегративным показателям цитолиза – уровню активности сывороточных АЛТ и АСТ, являющихся объективными маркерными молекулами повреждения цитоплазматических мембран клеток при различных экзо- и аутоинтоксикациях, деструктивных процессах в тканях воспалительной или опухолевой природы.

Как показали результаты проведенных нами исследований, у больных с гемисинуситами и пансинуситами имело место значительное увеличение активности в сыворотке крови изучаемых ферментов – аланин- и аспартат-аминотрансферазы.

Оценка цитокинового статуса у больных с геми- и пансинуситом позволила выявить максимальное повышение уровня TNF? в крови. У больных данной группы содержание в крови IL-1 снижалось по сравнению с таковыми показателями в группе контроля, а также в группах больных с моносинуситом и комбинированным поражением 2-х придаточных пазух носа. Содержание IL-8 в крови больных с геми- и пансинуситом было несколько повышенным по сравнению с показателями группы контроля.

Полученные данные относительно прогрессирующего снижения уровня 1L-1 по мере распространения воспалительного процесса в околоносовых пазухах и утяжеления клинических проявлений заболевания свидетельствовали об отсутствии адекватной активации иммунной системы при развитии гнойного воспаления у обследованных больных.

Развитие распространенного воспалительного процесса в придаточных пазухах носа сочетается с развитием синдрома системного воспалительного ответа, характеризующегося активацией процессов липопероксидации, диспротеинемией, эндотоксемией, синдромом цитолиза.

Целью последующих клинико-биохимических исследований явилось изучение влияния традиционных методов терапии хронического синусита в период обострения в трех группах наблюдения (у больных с моносинуситом, с комбинированным поражением 2 пазух, а также с геми- и пансинуситом) на 9–10 день после завершения комплексной терапии, включавшей в себя пункцию и дренирование пораженных придаточных пазух носа, общую и местную антибиотикотерапию, использование гипосенсибилизирующей, дезинтоксикационной и витаминотерапии, а также сосудосуживающих и муколитических препаратов.

Как указывалось выше, у больных с изолированным поражением одной придаточной пазухи носа после проведения курса лечения в стационаре и достижения клинической ремиссии не было отмечено нормализации таких показателей, как активность СОД эритроцитов, содержание общих SH-групп в сыворотке крови и перекисная резистентность эритроцитов.

Следует отметить, что у больных с воспалительным процессом в 2 придаточных пазухах носа на 9–10 сутки после проведенного лечения выявлены более выраженные нарушения метаболического статуса: не произошло нормализации таких показателей, как активность СОД и каталазы эритроцитов, содержание общих SH-групп и витамина Е в сыворотке крови. Содержание ГПЛ и МДА в эритроцитах оставалось высоким, не произошло нормализации перекисной резистентности эритроцитов.

Результаты проведенных нами наблюдений свидетельствуют о том, что в группе больных с геми- и пансинуситом после проведенного лечения уровень первичных и конечных продуктов липопероксиции значительно превышал показатели группы контроля, а также таковые показатели после лечения в группах больных с моносинуситом Чрезмерная интенсификация липопероксидации, наблюдаемая и после комплексной терапии, была связана с недостаточностью ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови. Об этом свидетельствовало отсутствие реактивации СОД, каталазы, низкий уровень витамина Е в крови. Интегративным показателем недостаточности антирадикальной защиты клеток являлась низкая перекисная резистентность эритроцитов.

Таким образом, комплексные клинико-лабораторные исследования позволили установить патогенетическую взаимосвязь между тяжестью клинических проявлений обострения хронического синусита и интенсификацией процессов перекисного окисления липидов, недостаточностью антиоксидантной системы, показателями синдрома цитолиза и аутоинтоксикации. В связи с этим представлялось целесообразным использование наряду с общепринятыми методами комплексной терапии больных хроническим синуситом патогенетически обоснованных способов коррекции вторичных неспецифических метаболических расстройств.

Чрезмерное повышение содержания в крови промежуточных продуктов липопероксидации, недостаточность антиоксидантной системы крови, сочетающиеся с увеличением активности сывороточных трансаминаз, снижением перекисной резистентности эритроцитов являются признаками универсальной дестабилизации биологических мембран и свидетельствуют о развитии синдрома цитолиза. В связи с этим очевидна целесообразность использования в комплексной терапии больных хроническим синуситом антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов.

Вышеуказанное определило целесообразность сравнительной оценки традиционных методов терапии и комплексной терапии хронического синусита с включением антиоксидантов. Подобная сравнительная оценка эффективности терапии с включением антиоксидантов проведена во 2-й основной группе пациентов, страдающих хроническим синуситом, на фоне воспалительного процесса в 2 придаточных пазухах в динамике: на 9–10-й день пребывания в стационаре, т.е. после проведения комплексной терапии, а также в период стойкой ремиссии, спустя 30 дней после выписки их стационара. Указанная группа из 75 человек была разделена на 3 подгруппы: в одной из них проводили традиционную терапию хронического синусита, во 2-й подгруппе дополнительно в комплексную терапию включали эмоксипин и аевит; в 3-й группе наряду с общепринятыми методами лечения использовали мексидол.

Эмоксипин вводился в дозе 10 мг 2 раза в сутки внутримышечно на протяжении 9–10 дней пребывания в стационаре. Данный препарат обладает антиагрегантным, антигипоксическим действием, снижает проницаемость сосудистой стенки, улучшает микроциркуляцию, эффективен при состояниях, сопровождающихся усилением перекисного окисления липидов [13]. Совместно с эмоксипином назначался аевит. Суточная доза витамина Е, входящего в состав аевита, составляла 0,6 г внутрь в сутки, витамина А – 600 000 МЕ внутрь в сутки [41].

Мексидол вводился внутримышечно в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 9–10 дней. Препарат является ингибитором свободнорадикальных процессоа, мембранопротектором, обладающим антигипоксическим, стресс-протективным, ноотропным действием Мексидол ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксиддисмутазы, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран. Вызывает снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ, стабилизацию клеточных мембран [23].

Об эффективности рекомендуемых и апробированных нами принципов терапии больных с обострением хронического синусита судили по общепринятым в клинической практике показателям: выраженности и длительности лихорадки, интоксикации, болевого синдрома, локальных проявлений патологии, длительности курса терапии, проводимой в условиях стационара, а также состоянию процессов липопероксидации и антирадикальной защиты биосистем организма больных.

Как оказалось, в группе больных с обострением хронического синусита с комбинированным поражением 2 придаточных пазух носа, получавших в составе комплексной терапии эмоксипин и аевит, было отмечено более благоприятное течение заболевания по сравнению с пациентами, получавшими общепринятую терапию. Об этом свидетельствовали уменьшение длительности периода лихорадки с 6–7 до 4–5 дней, более быстрое купирование болевого синдрома и выраженности локальных проявлений патологии. Средняя продолжительность пребывания в стационаре больных этих групп составила 12,2 ± 1,5 дня, т.е. на 2,2 дня меньше, чем у пациентов, получавших обшепринятую комплексную терапию.

Одновременно с наблюдением за клиническим течением заболевания было проведено сопоставление ряда метаболических параметров у пациентов, получавших в составе комплексной терапии антиоксиданты, и пациентов, получавших общепринятую комплексную терапию.

Как оказалось, в группе больных с обострением хронического синусита и комбинированным поражением 2 придаточных пазух носа, которым дополнительно к общепринятой терапии назначали дополнительно эмоксипин и аевит, имело место повышение активности ферментного и неферментного звена антиоксидантной системы, на что указывало возрастание активности каталазы эритроцитов, уровня витамина Е в сыворотке крови по сравнению таковыми показателями у больных с комбинированным поражением 2 придаточных пазух носа, получавших общепринятую терапию без антиоксидантов.

Одновременно с активацией антиоксидантной системы были выявлены снижение интенсивности процессов свободнорадикального окисления, на что указывала нормализация содержания ГПЛ и МДА в эритроцитах, нормализация ПРЭ.

Аналогичные исследования были проведены во 2-й подгруппе больных с обострением хронического синусита с поражением 2 придаточных пазух носа. В качестве антиоксиданта и мембранопротектора был использован мексидол, вводившийся внутримышечно в дозе 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 9–10 дней пребывания больных в стационаре.

В данной подгруппе больных с поражением 2 придаточных пазух носа, получавших в составе комплексной терапии мексидол, была отмечена благоприятная динамика в течении заболевания: длительность периода лихорадки сократилась с 6–7 до 4–5 дней, быстрее были купированы местные проявления синусита в виде локальной болезненности, заложенности носа, гнойного отделяемого из носа. При этом средняя продолжительность пребывания в стационаре у больных, получавших в составе комплексной терапии мексидол, сократилась с 14,4 до 11,6 дня, т.е. на 2,8 дня.

При исследовании метаболического статуса больных данной подгруппы оказалось, что в подгруппе больных с обострением хронического синусита и комбинированным поражением 2-х придаточных пазух носа, которым дополнительно к общепринятой терапии назначали мексидол, имело место повышение активности ферментного и неферментного звена антиоксидантной системы, на что указывало возрастание активности СОД эритроцитов, уровня витамина Е в сыворотке крови по сравнению с этим показателем у больных с комбинированным поражением 2 придаточных пазух носа, получавших общепринятую терапию. Одновременно с активацией антиоксидантной системы были выявлены снижение интенсивности процессов свободнорадикального окисления, на что указывала нормализация содержания ГПЛ и МДА в эритроцитах, снижение перекисной резистентности эритроцитов.

Подавление интенсификации процессов липопероксидации на фоне рекомендуемого нами комплекса фармакологических препаратов сочеталось со снижением в сыворотке крови молекул средней массы. Последнее убедительно свидетельствовало о снижении степени выраженности интоксикации у больных.

Таким образом, введение в комплекс терапевтических мероприятий у больных с комбинированным поражением 2 придаточных пазух носа препаратов со свойствами антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов способствовало нормализации метаболического статуса, снижению аутоинтоксикации.

После выписки из стационара больным с комбинированным поражением 2 придаточных пазух носа, получавшим наряду с общепринятой терапией мексидол, было рекомендовано продолжить прием антиоксидантов амбулаторно.

В качестве антиоксиданта назначался мексидол внутрь в дозе 375–500 мг в сутки в сочетании с аевитом на протяжении 30–40 дней. Через месяц после выписки из стационара проводилась оценка состояния пациентов и их метаболического статуса.

Следует отметить, что у всех обследованных пациентов была отмечена стойкая ремиссия, отсутствовали жалобы и клинические проявления патологии.

Обращает на себя внимание тот факт, что в период стойкой ремиссии у больных с воспалением 2 придаточных пазух носа, получавших антиоксиданты амбулаторно, отмечалась нормализация изучаемых показателей состояния липопероксидации и активности антиоксидантной системы крови.

Между тем в это же время в группе больных с комбинированным поражением 2 придаточных пазух носа, не получавших антиоксиданты в стационаре и амбулаторно, не возникало полной нормализации метаболического статуса больных: сохранялись недостаточность уровня витамина Е в крови, дефицит сульфгидрильных групп крови.

Результаты проведенных клинико-лабораторных и функциональных методов обследования позволили не только дать патогенетическое обоснование эффективным способам терапии хронического синусита, но и дать качественную и количественную оценку динамики многих интегративных показателей состояния системных метаболических расстройств, синдрома цитолиза, аутоинтоксикации. Динамика изученных показателей позволяет прогнозировать или недостаточную эффективность терапии и прогрессирующий характер патологии, или, наоборот, свидетельствует о высокой эффективности используемых принципов лечения.

В то же время наши исследования позволили сформулировать алгоритм диагностики критериев развития синдрома системного воспалительного ответа при прогрессирующих формах хронического синусита, а также оценки эффективности терапии заболевания.

Результаты проведенного исследования позволяют сделать следующие выводы:

1. Хронический синусит остается одной из частых форм патологии, составляя в последние 5–6 лет, по данным клиники ЛОР-болезней г.Саратова, от 10,6 % до 15,6 % среди оториноларингологических заболеваний. Наиболее частыми факторами риска развития хронического синусита в г. Саратове, как и в других регионах России, являются хронический ринит, хронический тонзиллит, кариес зубов верхней челюсти, наличие в анамнезе острого воспалительного процесса верхних дыхательных путей непосредственно перед обострением синусита, а также искривление перегородки носа с нарушением носового дыхания. Среди инфекционных возбудителей при обострении хронического синусита чаще всего в биоценозе отделяемого из носа и содержимого околоносовых пазух удается обнаружить золотистый стафилококк, эпидермальный стафилококк, пиогенный стрептококк, пневмококк.

2. К общим закономерностям развития синдрома системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита относятся изменения в лейкоцитарной формуле в виде нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом влево, лимфопении, ускорения СОЭ, а также развитие синдрома цитолиза, аутоинтоксикации, диспротеинемии, гипоальбуминемии, увеличение содержания в крови острофазных белков, коррелирующие со степенью распространения воспалительного процесса в околоносовых пазухах и тяжестью клинических проявлений заболевания.

3. Одним из проявлений синдрома системного воспалительного ответа при обострении хронического синусита является гиперкоагуляция, усугубляющаяся по мере распространения воспалительного процесса в околоносовых пазухах. В основе гиперкоагуляции лежит активация коагуляционного и тромбоцитарно-сосудистого звеньев системы гемостаза у больных хроническим синуситом. При осложненном течении хронического гемисинусита и пансинусита (реактивный отек век, периостит орбиты) возникают гипокоагуляционные сдвиги.

4. Ведущим патогенетическим фактором дестабилизации биосистем у больных с различными клиническими формами синусита является активация процессов липопероксидации, прогрессирующая по мере распространения воспаления в околоносовых пазухах, обуславливающая развитие синдрома цитолиза и аутоинтоксикации.

5. Важная роль в патогенезе интенсификации липопероксидации при различных клинических формах синусита принадлежит недостаточности антирадикальной защиты клеток: подавлению активности ферментного звена антиоксидантной систе-
мы – СОД и каталазы эритроцитов, истощению содержания витамина Е в крови, дефициту сульфгидрильных групп структурных и ферментных белков крови, обуславливающих дестабилизацию биологических мембран клеток различной морфофункциональной организации.

6. Развитие синдрома системного воспалительного ответа в период обострения хронического синусита патогенетически обусловлено интенсификацией продукции таких провоспалительных цитокинов, как TNF? и IL-8, снижением уровня IL-1 в крови, коррелирующих со степенью распространения воспаления в околоносовых пазухах и тяжестью клинических проявлений заболевания.

7. Прогностически неблагоприятными проявлениями синдрома системного воспалительного ответа и дальнейшего распространения воспалительного процесса на околоносовые пазухи при хроническом синусите является прогрессирующее увеличение содержания в крови МСМ, промежуточных и конечных продуктов липопероксидации (ГПЛ, МДА), снижение активности СОД и каталазы эритроцитов, уровня общих сульфгидрильных групп и витамина Е в крови, фазных нарушений коагуляционного потенциала крови. Мониторинг интегративных показателей системных метаболических расстройств, гемостаза и фибринолиза, изменений со стороны лейкоцитарной формулы может быть использован в целях оценки эффективности терапии.

8. Использование в комплексной терапии хронических синуситов в качестве дополнительных средств медикаментозной коррекции антиоксидантов, антигипоксантов препятствует чрезмерной длительной интенсификации свободнорадикальной дестабилизации биосистем, аутоинтоксикации, способствует положительной динамике клинической картины заболевания.

Указатель основной литературы

  1. Абелев Г.И. Воспаление/ Соросовский образовательный журнал. – 1996. – №10. – С.28–32.
  2. Абдулкеримов Х.Т. //Рос.ринология. – 2005. – №2. – С.124.
  3. Активация свободно-радикального окисления- типовой процесс дезинтеграции биосистем в условиях патологии / Под ред. Н.П. Чесноковой, М.Ю. Ледванова. – Саратов:Изд-во СГМУ-2006., 120с.
  4. Белов Л.Г. Патогенез функциональных и метаболических расстройств пр холерной интоксикации и вакцинации: Автореф. .....докт. мед. наук/ Л.Г.Белов: Саратов, 1994. – 33с.
  5. Белова Л.А. //Биохимия. – 1997. – Т.62, вып. 6. – С. 639–668.
  6. Боенко С.К. //Рос.ринология. – 2002. – №2. – С. 63–64.
  7. Быканова Б.К. /Рос.ринология. – 2002. – №2. – С. 86–87.
  8. Вишняков В.В. //Рос.ринология. – 2005. – №2. – С. 88.
  9. Волков А.Г. //Рос.ринология. – 2003. – №2. – С. 45.
  10. Гасымов А.В. // Вестник оторинолариногологии. – 2002. – №1. – С 39–40.
  11. Добрынин К.Б. //Рос.ринология. – 2005. – №2. – С. 90–91.
  12. Ерюхин И.А. // Вестн. хирургии. – 1987. – №1. – С. 5.
  13. Заварзина О.О. // Пробл. беременности. – 2001. –№4. – С. 23–26.
  14. Карли Ф. Метаболический ответ на оcтрый стресс //Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии: Сб.науч. тр. – Архангельск: Тромсе, 1997. – С.31–34.
  15. Карнеева О.В. //Рос.ринология. – 2002. – №2. – С.68–70.
  16. Карпова Е.Н. // Российская ринология-2005. – №2. – С.185.
  17. Колбанова И.Г. //Рос.ринология. – 2005. – №2. – С.92–93.
  18. Коляченко Е.С. // Саратовский научно-медицинский вестник. – №2. – 2003. – С.32.
  19. Коляченко Е.С / Е.С.Коляченко, А.В. Михайлов, Н.П. Чеснокова //Казанский медицинский журнал, №2. – 2004, с.48.
  20. Лавренова Г.В// Материалы XVII съезда оториноларингологов России. – СПб., 2006. – С.299.
  21. Ломакин М.С. //Успехи совр. биол. – 1991. – Т.111, вып.1. – С.34–47.
  22. Люманова С.Р. //Рос.ринология. – 2005. – №2. – С.189.
  23. Машковский М.Д. Лекарственные средства: 15-е изд. – М.: Медицина, 2007. – 812с.
  24. Миракян Р.Г. // Рос. ринология. – 2005. – №2. – С.194–95.
  25. Морозова О.Л. //Детская хирургия. – 2006. – №4. – С.42–45.
  26. Морозова О.Л. //Детская хирургия. – 2006. – №5. – С.29–32.
  27. Никонович Н.В. //Рос.ринология. – 2003. – №2. – С.34–35.
  28. Петров В.В. // Вестн. хирургии. – 1993. – Т.3–4. – С.34.
  29. Пискунов Г.З. //Рос. ринология. – 1998. – №2. – С.62–63.
  30. Пискунов С.З., Пискунов Г.З. Диагностика и лечение воспалительных процессов слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. – Воронеж: Изд-во ВГУ. 1991. – 184 с.
  31. Плужников М.С. //Рос. ринология. – 2002. – №2. – С.119–122.
  32. Поберский Д.А //ЖУГНБ. – 2004. – №5. – С.37.
  33. Понукалина Е.В. Механизмы индукции потенцирования и депотенцирования патогенных эффектов токсинов возбудителей холеры на системы гемостаза, фибринолиза и микроциркуляции: Автореф.дис. .....докт. мед. наук. – Саратов, 2001. – 45с.
  34. Рязанцев С.В. // Вестник оториноларингологии. – 2001. – №6. – С.56–62.
  35. Свириденко Л.Ю. //ЖУНГБ. – 2004. – №5. – С.41.
  36. Симбирцев А.С. // Медицинская иммунология. – 1999. –Т.1, № 1–2. – С. 141–146.
  37. Симбирцев А.С. //Рос.ринология. – 2004. – №1. – С.38–40.
  38. Станченко А.А. //Рос. ринология. – 2002. – №2. – С.113.
  39. Туровский А.Б. // Материалы XVII съезда оториноларингологов России. – СПб., 2006. – С.349.
  40. Туровский А.Б. // Материалы XVII съезда оториноларингологов России. – СПб., 2006. – С.350.
  41. Храпова Н.Г. Токоферолы – регуляторы интенсивности ПОЛ биомембран. – Тюмень, 1997. – 24с.
  42. Чеснокова Н.П. Активация свободнорадикального окисления – эфферентное звено типовых патологических процессов/ Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова и др. – 2006. – Изд-во СГМУ, 177с.
  43. Чеснокова Н.П. //Современные проблемы науки и образования. – 2006. – №6. – С.29–35.
  44. Чеснокова Н.П. // Фундаментальные исследования . – 2007. – №4. – С. 21–31.
  45. Чеснокова Н.П. //Современные наукоемкие технологии. – 2006. – №6. – С.23–28.
  46. Юркин С.А. //Рос.ринология. – 2005. – №2. – С.135.
  47. Ярилин А.А. Основы иммунологии. – М. – :Медицина, 1999. – 608с.
  48. Bеnninger M.S. // Expert. Opin. Pharmacother. – 2003. – Vol.4 – №10. – P.1835–1846.
  49. Hirano Т. // Immunology Today 1990; 11: 443–9
  50. Lung V. // J. Ear, Nose and Thoat. – 1997. – Vol. 76, suppl. – 22 p.
  51. Otori N.//Journal of the Otorhinolaryngological Society of Japan. – 1996. – Vol. 99. – №5. – P.653–660.
  52. Pullicino E. A. // Limphokine Research. – 1990. – № 9. – P. 231–238.
  53. Stammberger H. Functional endoscopic sinus surgery. The Messerklinger technique. ? Philadelphia: B.C. Decker, 1991. – 529p.
  54. Stammberger H., Hawke M. Postoperative problems and complications. Essentials of Functional Encloscopic Sinus Surgery. Mos by Yearbooks St Zouis, 1993, p. 199–208.
  55. Varonen M. // J. Prim. Health. Care. – 2004. – Vol.22. – P. 122–127.
  56. Wald E.R. //Am. J. Med. Sci. – 1998. – Vol.316. – №1. – P. 13–20.

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252