Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

4.3. Роль активации процессов липопероксидации в патогенезе расстройств сосудисто-тромбоцитарного механизма гемостаза при быстропрогрессирующем пародонтите Е.В. Понукалина, Н.В. Булкина, И.Н. Карпенко

Проблемы этиологии, патогенеза и патогенетического обоснования новых принципов комплексной терапии быстропрогрессирующего пародонтита остаются актуальными до настоящего времени. Последнее обусловлено достаточно широким распространением указанного заболевания и чрезвычайной агрессивностью течения, несмотря на использование разнообразных методов лечения [9, 20, 32].

Существует несколько теорий этиологии и патогенеза развития быстропрогрессирующего пародонтита. Однако наиболее обоснованной является концепция, согласно которой важная роль в патогенезе заболевания отводится микробным и иммунным факторам, усилению продукции цитокинов (ИЛ-1,6,8, ФНО-?), вызывающих системное повреждение сосудистой стенки, нарушения микроциркуляции [5, 10, 27, 28]. Так, важная роль в этиологии БПП отводится факультативным и облигатным анаэробам, таким как Actinobacillus actinomycetemcomitans, облигатным анаэробным группам Bacteroides- рода Prevotella, рода Porphiromonas, а также грамположительным бактериям: Peptostreptococcus, Streptococcus, Actinomyces [25, 34]. Последние обладают прямым цитопатогенным действием на ткани пародонта и других органов ротовой полости за счет продукции биологически активных веществ, в том числе протеиназ, металлопротеаз, пероксидаз, а также вазоактивных соединений [9, 34].

Следует отметить, что развитие локальных воспалительно-деструктивных изменений инфекционной или инфекционно-аллергической природы приводит к формированию системного воспалительного ответа с характерными сдвигами иммунного, гормонального, цитокинового статуса. Последние остаются в значительной мере не изученными до настоящего момента. Тем не менее, системные нарушения цитокинового профиля, коагуляционного потенциала крови, недостаточность антирадикальной защиты клеток различной морфофункциональной организации оказывают потенцирующее влияние на характер структурных и метаболических сдвигов в области, казалось бы, «локального» воспалительно-деструктивного процесса, в частности, в тканях пародонта при атипичном агрессивном течении воспаления [28, 33].

Как известно, важным звеном в патогенезе заболеваний пародонта воспалительной природы является нарушение микроциркуляции в сосудах пародонта, в том числе за счет изменений в системе гемостаза и реологических свойств крови, коррелирующих со степенью тяжести пародонтита [14, 15, 16, 31].

Венозный застой, замедление кровотока, изменения количества и формы функционирующих капилляров, снижение активности дегидрогеназ, ферментов терминального окисления, (НАД-Н, НАДФ-Н-ДГ), аденозинтрифосфатазы и щелочной фосфатазы в эндотелии вовлеченных в процесс капилляров – доминирующие признаки расстройств микроциркуляции и метаболизма в тканях пародонта [17].

Однако данные о состоянии сосудисто – тромбоцитарного звена системы гемостаза у больных с быстропрогрессирующим атипическим пародонтитом практически отсутствуют. Между тем, результаты исследований адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов, антитромбогенной активности сосудистой стенки при других клинических формах пародонтита немногочисленны и противоречивы.

Анализ данных литературы свидетельствует и о том, что значительная часть клинико-лабораторных исследований, посвященных изучению патогенеза расстройств микрогемодинамики при быстропрогрессирующем пародонтите, завершается лишь констатацией факта изменений коагуляционного и/или сосудисто-тромбоцитарного звеньев системы гемостаза и фибринолиза. В то же время меньшее внимание уделяется молекулярно-клеточным механизмам дезорганизации биомембран клеток крови и сосудистой стенки, в частности роли активации свободно-радикальных процессов в механизмах расстройств коагуляционного потенциала крови при БПП. Между тем, данные литературы последних лет убедительно свидетельствуют о том, что активация свободно-радикального окисления в клетках различной морфофункциональной значимости является эфферентным звеном дезорганизации биосистем при типовых патологических процессах, в частности при воспалении [23, 29].

Инициация свободно-радикального окисления при быстропрогрессирующем пародонтите может быть обусловлена различными причинами, но первостепенную роль в этом процессе играют промежуточные продукты восстановления кислорода. Последние могут образовываться интрацеллюлярно в сфере действия оксидазных энзимов, а также экстрацеллюлярно в процессе фагоцитарной активности лейкоцитов в зоне воспаления. Среди неферментных путей образования активных форм кислорода следует отметить аутоокисление гидрохинонов, лейкофлавинов, катехоламинов, тиолов и других соединений [1, 8].

В серии модельных экспериментов и ряде клинических наблюдений показана патогенетическая взаимосвязь активации процессов липопероксидации, дестабилизации биологических мембран и расстройств коагуляционного потенциала крови [2, 21]. Однако в изученной нами литературе мы не встретили данных о роли свободно-радикальной дестабилизации клеток крови и тканей пародонта в механизмах расстройств сосудисто-тромбоцитарного механизма гемостаза и системы фибринолиза при быстропрогрессирующем пародонтите.

Резюмируя приведенные выше данные литературы в целом, следует заключить, что ведущими компонентами патогенеза воспалительного процесса при быстропрогрессирующем пародонтите являются структурные и функциональные повреждения стенки сосудов, сопровождающиеся развитием эндотелиальной дисфункции, нарушениями трофики и репаративной регенерации тканей пародонта. Однако до настоящего момента не изучена роль нарушений антиагрегационной, антикоагулянтной, фибринолитической активности стенки сосудов в патогенезе развития воспалительных заболеваний и прогрессирования патологического процесса в тканях пародонта, их взаимосвязь с системной активацией процессов липопероксидации, недостаточностью антирадикальной защиты клеток крови и тканей пародонта.

Вышеуказанные факты определили целесообразность проведения данного исследования для установления патогенетической взаимосвязи сдвигов антитромбогенной активности сосудистой стенки, развития эндотелиальной дисфункции с интенсификацией процессов свободнорадикальной дестабилизации при быстропрогрессирующем пародонтите. Последнее позволило сформулировать дополнительные методы коррекции расстройств гемостаза и микроциркуляции с использованием антиоксидантов, мембранопротекторов в комплексной терапии БПП.

Для объективной оценки степени тяжести патологического процесса в пародонте всем лицам контрольной группы и больным с быстропрогрессирующим пародонтитом было проведено комплексное обследование состояния тканей пародонта с использованием общепринятых основных и дополнительных методов исследования стоматологического статуса, включающих опрос пациента, осмотр тканей пародонта и слизистой оболочки ротовой полости, определение глубины пародонтального кармана, степени кровоточивости десен, подвижности зубов. Одновременно проводилась индексная оценка состояния тканей пародонта с вычислением пародонтального индекса – ПИ, индекса гигиены полости рта – ИГ, папиллярно-маргинально-альвеолярного индекса – ПМА. Для объективной оценки состояния структур пародонта (костной ткани альвеолярных отростков, межзубных перегородок, периодонтальной щели) проводилось также рентгенологическое обследование.

Для уточнения роли и значения эндотелиальной дисфункции в механизмах расстройств микроциркуляции при изучаемой нами патологии –быстропрогрессирующем пародонтите – производилась комплексная интегративная оценка состояния сосудисто-тромбоцитарного механизма гемостаза по показателям агрегационной функции тромбоцитов, антитромбогенной активности сосудистой стенки, обусловленной выделением в кровоток антиагрегантов, антикоагулянтов и активатора плазминогена сосудистого типа на фоне создания локальной ишемии и циркуляторной гипоксии в тканях верхней конечности [3].

В целях выяснения патогенетических механизмов расстройств антитромбогенной активности сосудистой стенки и выявления системных метаболических сдвигов у больных с быстропрогрессирующим пародонтитом производилась оценка состояния процессов аутоинтоксикации и липопероксидации по содержанию малонового диальдегида (МДА), гидроперекисей липидов (ГПЛ), молекул средней массы (МСМ) в крови и слюне, перекисной резистентности эритроцитов (ПРЭ). Одновременно исследовали состояние активности антиоксидантной системы крови и слюны, в частности ферментных и неферментных факторов антиоксидантной защиты организма по уровню активности каталазы, супероксиддисмутазы (СОД), а также содержанию в указанных биологических жидкостях витамина Е и общих сульфгидрильных (SH-)групп.

Для оценки эффективности общепринятого традиционного комплексного терапевтического лечения у всех пациентов с различной степенью тяжести течения быстропрогрессирующего пародонтита сопоставляли динамику клинических проявлений патологии с мониторингом показателей сосудисто-тромбоцитарного механизма гемостаза, антитромбогенной активности сосудов и состояния процессов липопероксидации в крови и слюне до и после проведения соответствующих лечебных мероприятий. Комплексное терапевтическое лечение проводилось по этапам, соответствующим тяжести заболевания.

В соответствии с поставленными в работе целью и задачами исследования в группах обследованных пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами патологии была апробирована патогенетически обоснованная коррекция выявленных нарушений функциональной активности тромбоцитов, антитромбогенного потенциала крови, процессов ПОЛ и состояния АОС за счет использования в комплексном лечении быстропрогрессирующего пародонтита антиоксиданта и антигипоксанта мексидола.

Как показали результаты наблюдений, больные с легкой степенью тяжести течения быстропрогрессирующего пародонтита предъявляли жалобы на небольшую кровоточивость десен при механических воздействиях во время чистки зубов, приеме жесткой и грубой пищи. Область шейки зубов у данных пациентов была более чувствительна, чем коронка, к действию температурных факторов (охлаждение и нагревание) и других физических раздражителей.

В соответствии с результатами проведенных нами клинико0лабораторных исследований уже при легкой степени тяжести течения воспалительно0деструктивного процесса в пародонте развивается системная активация агрегационной функции тромбоцитов, что проявлялось увеличением показателей максимальной степени агрегации, максимальной скорости агрегации, максимального размера образующихся тромбоцитарных агрегатов и максимальной скорости образования наибольших тромбоцитарных агрегатов по сравнению с данными контрольной группы пациентов. Обнаруженные сдвиги обуславливают в определенной мере расстройства микроциркуляции в опорно-удерживающих тканях зуба и появление первых симптомов агрессивного течения патологии. В то же время сохраняется антиагрегационная активность эндотелия сосудов, обусловленная поступлением в кровь простациклина, оксида азота и др. антиагрегантов, что обнаружено нами в модификациях наблюдений с воспроизведением веноокклюзионного теста [3]. При этом индекс антиагрегационной активности сосудистой стенки (ИААСС) у пациентов с легкой степенью тяжести БПП оставался в пределах нормальных физиологических значений этого показателя.

При исследовании антикоагулянтных свойств сосудистой стенки у данной категории больных установили, что, несмотря на незначительное снижение индекса антикоагулянтной активности сосудов относительно контрольных величин, сохраняется способность эндотелия синтезировать и освобождать в кровь адекватные количества первичного ингибитора свертывания крови и естественного антикоагулян-
та – антитромбина III, что в определенной степени обеспечивает предотвращение гиперкоагуляционных нарушений у данных пациентов. Так, после веноокклюзионного теста установлено достоверное увеличение активности антитромбина III по отношению к исходным значениям до наложения манжеты. В то же время индекс антикоагулянтной активности сосудистой стенки (ИАКАСС) несколько уменьшался относительно контрольных показателей.

Известно, что антитромбин III локализован в интиме крупных сосудов [11]. Антитромбин III является первичным ингибитором (самостоятельно синтезируемым) процесса свертывания крови. На долю антитромбина III приходится до 80 % антикоагулянтной активности крови [11, 12]. В связи с этим его определение имеет важное практическое значение и с большой вероятностью может характеризовать антикоагулянтные механизмы гемостаза.

В ходе изучения фибринолитических свойств сосудистой стенки при легкой форме патологии было выявлено увеличение времени полного лизиса эуглобулиновой фракции, выделенной из плазмы крови обследованных пациентов как до наложения манжеты, так и после кратковременной окклюзии сосудов плеча по сравнению с контролем, что свидетельствует о начинающемся снижении фибринолитического потенциала крови и сосудистой стенки. Однако, несмотря на данное обстоятельство, после проведения манжеточной пробы время фибринолиза укорачивается по отношению к исходному значению до манжеты. При этом величина индекса фибринолитической активности сосудистой стенки практически не изменяется и остается на уровне контрольных значений.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что при легкой форме заболевания сохраняется тромборезистентность сосудистой стенки и в определенной степени поддерживается баланс между тромбогенными и антитромбогеными факторами, секретируемыми эндотелием в кровоток.

Активация тромбоцитарного звена системы гемостаза при легкой степени тяжести течения воспалительно-деструктивного процесса в пародонте сочеталась с выявленной нами системной и локальной «в полости рта» активацией процессов липопероксидации, о чем свидетельствовало увеличение содержания промежуточных продуктов ПОЛ (МДА, ГПЛ) в плазме крови, эритроцитах и слюне. Одновременно увеличивалось содержание МСМ, снижалась перекисная резистентность эритроцитов. Обнаруженные сдвиги возникали на фоне активации ферментных и неферментных звеньев антиоксидантной системы крови и слюны, в частности, СОД, каталазы, повышения содержания витамина Е, сульфгидрильных групп в крови, направленных, в свою очередь, на предупреждение, повреждающего действия свободных радикалов, на структурные компоненты биомембран клеток различной морфо-функциональной организации.

Всем пациентам с легкой степенью тяжести течения быстропрогрессирующего пародонтита было назначено комплексное лечение в соответствии с первым этапом лечебных мероприятий, направленных на устранение местных причин, способствующих скоплению и активации действия бактериально – токсических факторов путем назначения локальной противовоспалительной терапии, а в ряде случаев и системной антибактериальной терапии. Одновременно проводились лечебные действия, направленные на санацию и устранение пародонтальных карманов (удаление зубных отложений, противовоспалительная терапия). При этом отмечен хороший терапевтический эффект.

После завершения курса традиционного лечения пациентов с легкой степенью тяжести течения БПП были выявлены нормализация содержания в крови и слюне МДА, ГПЛ, МСМ, восстановление активности СОД, каталазы, содержания витамина Е и уровня сульфгидрильных групп в крови у обследованных пациентов. Полученные данные указывают на существенное снижение выраженности процессов ПОЛ и аутоинтоксикации, восстановление антиоксидантного потенциала крови и слюны под влиянием комплекса общепринятых лечебных мероприятий, адекватных легкой степени тяжести течения БПП.

Результаты проведенных клинико-лабораторных наблюдений и исследований свидетельствуют о достаточно высокой эффективности общепринятого лечения при легкой степени тяжести БПП, позволяющего нормализовать состояние динамической функции тромбоцитов и процессов микроциркуляции в тканях пародонта, а, следовательно, добиться значительного улучшения клинической картины заболевания.

Последующие исследования проведены у пациентов со среднетяжелым течением воспалительно – деструктивного процесса в пародонте.

При изучении характера нарушений агрегационной функции тромбоцитов у пациентов со среднетяжелой формой БПП было установлено дальнейшее нарушение их функциональной активности, проявляющееся увеличением максимальной степени агрегации, максимальной скорости агрегации, максимального размера образующихся тромбоцитарных агрегатов и максимальной скорости образования наибольших тромбоцитарных агрегатов по сравнению с данными пациентов с легкой степенью тяжести БПП и аналогичными величинами контрольной группы лиц.

Нарастание агрегационной активности тромбоцитов при среднетяжелой форме БПП развивалось на фоне недостаточности антитромбогенных свойств сосудистой стенки, что выражалось в виде уменьшения индексов антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудов по сравнению с таковыми показателям и контроля и больных с легкой формой БПП.

Полученные данные свидетельствуют о прогрессировании процессов повреждения эндотелиальных клеток, развитии эндотелиальной дисфункции как одного из патогенетических факторов развития микротромбозов при развитии среднетяжелых форм БПП.

Как известно, нормальный эндотелий обладает выраженной антитромбогенной активностью – препятствует активации тромбоцитов, факторов системы свертывания крови, фибринолиза, комплемента и лейкоцитов [11, 12].

Эндотелиальная выстилка сосудов и ее целостность являются основой нормального функционирования кровеносных сосудов, антитромбогенных свойств сосудистой стенки. Деэндотелизация и/или повреждение интимы сосудов могут инициировать тромбоз и атеросклероз [4].

Как известно, повреждение эндотелия сосудов и обнажение субэндотелиальных слоев запускают реакции агрегации, свертывания, препятствующие кровопотере, вызывают развитие спазма сосудов, который не устраняется даже при денервации сосуда. Прекращается образование антиагрегантов. При кратковременном действии повреждающих агентов эндотелий продолжает выполнять защитную функцию, препятствуя кровопотере. Но при продолжительном повреждении эндотелия он начинает играть ключевую роль в патогенезе ряда системных патологий [13, 18].

При изучении состояния процессов липопероксидации и факторов антиоксидантной защиты в эритроцитах и плазме крови у больных со среднетяжелой формой атипичного пародонтита были установлены дальнейшая интенсификация перекисного окисления липидов и усиление аутоинтоксикации, о чем свидетельствовало нарастание уровня МДА и ГПЛ в плазме крови и эритроцитах, количества МСМ в цельной крови и слюне не только по сравнению с контролем, но и показателями легкой формы патологии.

Усиление интенсификации ПОЛ у пациентов данной группы до начала лечения сопровождалось формированием недостаточности как ферментных, так и неферментных факторов антиоксидантной защиты крови. Так, установлены ингибирование активности СОД и каталазы в эритроцитах, снижение уровня SH-групп в цельной крови и содержания витамина Е в сыворотке крови не только по отношению к показателям контроля, но и легкой степени тяжести БПП. Одновременно обнаруживалось увеличение содержания в слюне промежуточных продуктов липопероксидаци – МДА, ГПЛ относительно таковых показателей в контрольной группе лиц и пациентов с легкой степенью тяжести изучаемой патологии. Выявленное нами усиление интенсификации процессов липопероксидации при среднетяжелом течении БПП развивалось на фоне ингибирования антирадикальных механизмов защиты клеток полости рта, что выражалось в значительном уменьшении активности ферментных факторов АОС–СОД, каталазы слюны, а также ее неферментных компонентов – SH-групп и витамина Е по сравнению с показателями контрольной группы лиц и больных с легким течением БПП.

Касаясь значимости выявленного нами феномена снижения активности антиоксидантной системы крови и слюны, следует обратиться к данным литературы. Как установлено, одну из первых линий защиты клеток от агрессивного действия свободных радикалов обеспечивают ферментные факторы антиоксидантной системы – супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионзависимые перксидазы и трансферазы, удаляющие органические перекиси. Так, СОД осуществляет инактивацию активных форм кислорода в ходе реакции дисмутации с образованием перекиси водорода как в условиях нормы, так и при гипоксиях различного генеза и действии разнообразных патогенных факторов.

Образующаяся при этом перекись водорода либо разлагается при участии каталазы эритроцитов, печени, почек, либо при помощи пероксидаз нейтрофильных лейкоцитов, эритроцитов и других клеток, причем важным моментом эффективности ферментного звена антиоксидантной системы является сбалансировнность активности указанных ферментов: подавление активности одного из них ведет к избыточному накоплению активных форм кислорода и деструкции клеток [2]. Следовательно, установленная в работе прогрессирующая недостаточность СОД и каталазы сопровождается интенсификацией процессов липопероксидации под действием избыточного количества неутилизируемых свободных радикалов и дезинтеграцией биомембран клеток, что подтверждается накоплением в плазме крови, эритроцитах, слюне МДА, гидроперекисей липидов в динамике развития различных форм быстропрогрессирующего пародонтита.

Не менее важную роль в защите клеток от свободных радикалов играют и неферментные низкомолекулярные антиоксиданты, особенно при окислительном стрессе, сопровождающемся быстрым истощением ферментных факторов. Большое значение имеет витамин Е, расположенный главным образом в гидрофобном слое биомемебран ядра, митохондрий, микросом и обеспечивающий инактивацию радикалов жирных кислот [2, 29]. Также значительная роль отводится SH-содержащим соединениям, представленным глутатионом, цистеином, метионином и др., которые обеспечивают защиту клеток от гидроксильных радикалов. Последние имеют короткие период жизни и радиус диффузии в биологических системах, в силу чего не подвергаются ферментативной инактивации, оказывая при этом очень сильное цитотоксичное и мутагенное действие.

Известно, что различные токсические и ферментные факторы патогенности различных инфекционных возбудителей вызывают окислительную модификацию
SH-групп с образованием дисульфидных групп. Изменение соотношения между ними в сторону преобладания последних ведет к повышению проницаемости клеточных мембран, изменяет их адгезивные свойства, нарушает функцию серосодержащих ферментов, ряда гормональных рецепторов и т.д. [2, 29].

Следовательно, обнаруженный в работе факт снижения содержания витамина Е, уровня сульфгидрильных групп в крови и слюне больных со среднетяжелой и тяжелой формами патологии сопровождается выраженной деструкцией мембран клеток различной морфо-функциональной организации, в частности эндотелия, эритроцитов, тромбоцитов, тканей пародонта и полости рта.

Последующая серия клинико-лабораторных исследований была направлена на оценку эффективности традиционных принципов терапии у больных со среднетяжелой формой атипичного пародонтита, а также комплексной терапии с включением антиоксиданта системного действия – мексидола.

Всем пациентам данной подгруппы было назначено комплексное лечение, направленное на устранение действия бактериально-токсических факторов инфекционных возбудителей заболевания в виде локальной противовоспалительной, а в ряде случаев и системной антибактериальной терапии. Одновременно проводились лечебные действия, обеспечивающие санацию и устранение пародонтальных карманов (удаление зубных отложений, противовоспалительная терапия), а также более сложные манипуляции и хирургические вмешательства в ротовой полости (лоскутные операции, открытый кюретаж или гингивэктомия), с последующим ортопедическим и/или ортодонтическим лечением.

После проведенного лечения, продолжительность которого составила 10–14 дней, было отмечено улучшение гигиенического состояния полости рта, снижение выражености признаков воспалительного процесса, уменьшение гиперемии и отека в области маргинальной и альвеолярной десен, кровоточивости десен, интенсивности болевых ощущений. Однако у пациентов сохранялись жалобы на подвижность зубов. При этом показатели основных стоматологических индексов – пародонтального индекса, папиллярно-маргинально-альвеолярного индекса, индекса гигиены полости рта уменьшались по сравнению с периодом до начала лечения, оставаясь в то же время значительно выше контрольных величин.

При изучении агрегационной функции тромбоцитов у данной группы пациентов в указанные сроки было отмечено некоторое снижение изучаемых показателей кривых светопропускания и средневзвешенного радиуса: максимальной степени агрегации, максимальной скорости агрегации, максимального размера образующихся тромбоцитарных агрегатов и максимальной скорости образования наибольших тромбоцитарных агрегатов по сравнению с таковыми величинами до начала лечения, однако они не достигали показателей контроля.

Отмечена также частичная нормализация антитромбогенного потенциала эндотелия сосудов, однако изучаемые индексы антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки после проведенного традиционного лечения оставались меньше контрольных показателей.

Спустя 10–14 дней после завершения цикла лечебных мероприятий у больных со средней степенью тяжести течения БПП провели повторное исследование состояния процессов ПОЛ и степени аутоинтоксикации, в ходе которого было установлено некоторое снижение показателей, характеризующих интенсивность процессов липопероксидации в крови, а именно, содержания ГПЛ и МДА в плазме крови и эритроцитах, а также МСМ в крови по сравнению с величинами до начала терапии. В то же время их содержание не достигало значений контрольной группы, оставаясь существенно выше таковых величин. В этой же группе пациентов было отмечено лишь незначительное повышение активности СОД и каталазы в эритроцитах, а также содержания витамина Е в сыворотке крови по сравнению с таковыми величинами до проведения лечения, не достигающее, однако, показателей контроля и остающееся при этом существенно ниже таковых.

В то же время после проведения комплексного лечения у больных со средней степенью тяжести БПП было установлено некоторое снижение содержания в слюне изучаемых показателей – МДА, ГПЛ и МСМ относительно значений, полученных при первичном обращении больных за стоматологической помощью. Однако указанные показатели не достигли значений контрольной группы лиц, оставаясь значительно выше таковых. Последнее свидетельствовало о стойкой активации процессов липопероксидации в слюне и мембранных структурах полости рта.

У обследованных нами больных со средней степенью тяжести течения заболевания используемое общепринятое комплексное лечение не обеспечивало и нормализации показателей антиоксидантной активности слюны, в частности СОД, каталазы, уровня SH-групп и витамина Е. Величины указанных факторов АОС после проведенной терапии несколько увеличивались по сравнению с данными до проведения лечения, оставаясь при этом значительно ниже аналогичных показателей у практически здоровых лиц.

Полученные данные свидетельствуют о недостаточной эффективности традиционных методов лечения среднетяжелой формы воспалительно – деструктивных процесса в тканях пародонта при БПП. Последнее обстоятельство диктует необходимость поиска и апробации новых патогенетически обоснованных способов коррекции выявленных нарушений различных звеньев системы гемостаза при БПП, обеспечивающих в значительной степени уменьшение выраженности воспалительного процесса в пародонте и улучшение клинической картины заболевания.

В связи с изложенным выше представлялось целесообразным проведение серии клинико-лабораторных исследований у больных со среднетяжелой формой БПП по апробации патогенетически обоснованного принципа терапии агрессивного течения пародонтита с использованием препарата системного действия – мексидола, обладающего антиоксидантными и мембранопротекторными свойствами, противовоспалительным и иммуностимулирующим эффектами. В соответствии с данными литературы применение мексидола при осложненной диабетической стопе способствует повышению регенераторных процессов в ране, воздействуя на очаг гнойно-воспалительного процесса, что приводит к существенной коррекции патогенетических механизмов [24]. Мексидол широко используется в интенсивной терапии острого ишемического инсульта, при лечении артериальной гипертензии, ишемических нарушениий мозгового кровообращения [22], в неврологии при лечении головных болей, цереброваскулярных заболеваний, внутричерепной гипертензии [19], а также в терапии бронхиальной астмы [6] и заболеваний, связанных с усилением свободнорадикального окисления и снижением антиоксидантной защиты [7]. До настоящего момента мексидол не находил применения в практике лечения быстропрогрессирующего пародонтита. Однако выявленные нами впервые закономерности системной активации липопероксидации, характеризующейся чрезмерным накоплением в крови и слюне промежуточных продуктов перекисного окисления липидов, коррелирующим с тяжестью клинических проявлений заболевания, позволило использовать мексидол в комплексной терапии заболевания атипичным пародонтитом.

Как оказалось в ходе проведенных исследований после лечения использование мексидола в составе комплексной традиционной терапии приводило к значительному уменьшению показателей папиллярно-маргинально-альвеолярного и пародонтального индексов, индекса гигиены полости рта не только по сравнению с началом лечения, но и с таковыми величинами подгруппы пациентов, не получавших мексидол. В то же время их величины оставались при этом выше показателей контроля.

Полученные данные указывают на выраженную положительную динамику клинической картины заболевания и улучшение гигиенического состояния ротовой полости. Так, у пациентов исчезали жалобы на неприятный запах изо рта, гноетечение, кровоточивость десен, уменьшалась подвижность зубов, исчезали болевые ощущения. При осмотре на фоне исчезновения резко выраженных признаков воспалительного процесса выявлялось уменьшение глубины пародонтальных карманов.

При сопоставлении полученных данных с результатами исследования антитромбогенной активности сосудов после комплексного лечения с применением мексидола оказалось, что использование данного препарата обеспечивало улучшение функционального состояния эндотелия сосудов, частичную нормализацию антитромбогенных свойств сосудистой стенки. Об этом свидетельствовало повышение индексов антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки по сравнению с величинами в группе пациентов, не получавших мексидол. В то же время их значения оставались меньше контрольных показателей. Использование мексидола приводило и к подавлению чрезмерной интенсификации процессов системной и локальной («в полости рта») липопероксидации и аутоинтоксикации по сравнению с подгруппой больных, не получавших мексидол в составе комплексного лечения. Об этом свидетельствовало уменьшение содержания ГПЛ, МДА, МСМ в плазме крови, эритроцитах, а также в слюне относительно аналогичных показателей в другой подгруппе после традиционного лечения. Одновременно наступала и более выраженная реактивация ферментных факторов антиоксидантной защиты клеток крови и полости рта – СОД и каталазы, а также повышалось содержание неферментных факторов антирадикальной защиты клеток – витамина Е и сульфгидрильных групп в крови. Указанные сдвиги обусловили и повышение перекисной резистентности эритроцитов по отношению к показателям групп сравнения.

Последующие исследования проведены у пациентов c тяжелой формой быстропрогрессирующего пародонтита. При обследовании данного контингента больных были выявлены жалобы на обильную кровоточивость и выраженную болезненность десен не только при существенных механических воздействиях, но и при приеме пищи. Пациенты отмечали повышенную подвижность и перемещение зубов в альвеолярной лунке, появление отека и покраснение десен, неприятного запаха изо рта. Вышеуказанные жалобы сочетались с развитием абсцессов (в области верхушки корня, средней его части или пришеечной области), увеличением степени подвижности зубов и ухудшением общего состояния больного (повышение температуры тела до 38 °С, слабость, головная боль).

При обращении пациентов за стоматологической помощью в период резкого ухудшения состояния осмотр ротовой полости и ее структурных образований позволил выявить признаки тяжелого воспалительно-деструктивного процесса, в частности, резкую гиперемию и отек десневого края, выраженную болезненность при пальпации десен, которая сопровождалась появлением кровоточивости из области десневого кармана. При наличии абсцесса в момент надавливания на край десны из пародонтальных карманов выделялся гнойный экссудат. Параллельно с нарастанием тяжести локального воспалительно-деструктивного процесса в пародонте усугублялись и геморрагические проявления, обусловленные выраженными нарушениями микроциркуляторного механизма гемостаза. Об этом свидетельствовали жалобы пациентов на постоянную кровоточивость десен, а также результаты проведения зондовой пробы.

Ухудшение клинической картины заболевания обнаруживало параллелизм и с более тяжелыми расстройствами сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза, а также системными метаболическими сдвигами.

Так, в результате проведенных исследований агрегационной функции тромбоцитов у пациентов с тяжелой формой БПП установлены значительное угнетение АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов и, соответственно, уменьшение параметров кривой светопропускания и средневзвешенного радиуса тромбоцитов (максимальной степени агрегации, максимальной скорости агрегации, максимального размера тромбоцитарных агрегатов и максимальной скорости образования наибольших тромбоцитарных агрегатов) как по сравнению с таковыми показателями при более легких формах заболевания, так и контрольной группой обследованных лиц.

Следовательно, обнаруженные нарушения агрегационной активности тромбоцитов при быстропрогрессирующем пародонтите носят фазный характер в динамике прогрессирования патологического процесса: активация агрегационной способности тромбоцитов при легкой и среднетяжелой формах заболевания сменяется ее подавлением при тяжелой форме патологии.

В последующей серии клинико-лабораторных наблюдений по изучению состояния тромборезистентности сосудов у больных с тяжелой формой БПП было выявлено дальнейшее уменьшение индексов антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки по отношению к показателям групп контроля и больных с легким и среднетяжелым течением заболевания.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что по мере нарастания тяжести патологического процесса в тканях пародонта усиливается недостаточность антитромбогенных механизмов сосудистой стенки, обусловливающая в свою очередь усугубление микроциркуляторных нарушений у данных больных.

Прогрессирующее снижение антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности эндотелиоцитов коррелировало с чрезмерной активацией перекисного окисления липидов биомембран клеток крови и усилением аутоинтоксикации, что выражалось в значительном увеличении содержания в эритроцитах и плазме крови малонового диальдегида, гидроперекисей липидов, молекул средней массы не только по отношению к контрольным величинам, но и показателям пациентов групп сравнения с более легкими формами заболевания.

При изучении состояния антирадикальной защиты клеток крови у пациентов с тяжелым течением атипичной формы пародонтита было выявлено дальнейшее истощение как ферментных, так и неферментных факторов антиоксидантной системы. При этом было установлено значительное уменьшение активности СОД, каталазы, ассоциированных с эритроцитами, резкое возрастание количества гемолизированных эритроцитов за счет снижения перекисной устойчивости их мембран, снижение уровня сульфгидрильных групп и витамина Е в крови по отношению к контрольным величинам и показателям больных с легкой и среднетяжелой формами патологии.

Одновременно у пациентов с тяжелой формой быстропрогрессирующего пародонтита была установлена дальнейшая локальная активация свободно-радикального окисления мембранных структур в полости рта, в частности в тканях пародонта. Об этом свидетельствовало значительное накопление в слюне обследованных пациентов МДА, ГПЛ по сравнению с показателями контрольной группы и пациентов с более легкими формами патологии.

Выраженные метаболические сдвиги у больных с тяжелой формой БПП проявлялись также в дальнейшем угнетении антиоксидантной активности слюны, обеспечиваемой витамином Е, каталазой, СОД и SH-группами по сравнению с таковыми показателями при легкой и среднетяжелой формах патологии, а также контрольными величинами.

Учитывая выраженность и обширность клинических проявлений данной формы БПП, большую глубину пародонтальных карманов (до 6–8 мм), высокий процент абсцедирования (28 %) всем пациентам было назначено лечение, включающее в себя мероприятия 1,2 и 3 этапов.

Продолжительность основного курса терапии возрастала до 14–21 дней. Однако после комплексного лечения в группе пациентов с тяжелой формой БПП не удалось добиться стойкого положительного эффекта воздействия общепринятого терапевтического и хирургического лечения и, соответственно, полного выздоровления пациентов.

О недостаточной эффективности комплексного лечения можно свидетельствовала величина стоматологических индексов, значения которых не достигали контрольной группы лиц. А уже через 3 месяца после проведенного лечения у обследованных больных продолжали сохраняться жалобы на кровоточивость десен и их болезненность, а также небольшую подвижность зубов.

В то же время оказалось, что у пациентов с тяжелой формой БПП после проведения комплексного лечения имела место недостаточность сосудисто-тромбоцитарного механизма гемостаза, на что указывало снижение индексов антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки относительно контрольных показателей и пациентов с легким и среднетяжелым течением БПП.

После традиционной терапии у данных больных не было выявлено положительной динамики изучаемых метаболических показателей по сравнению с таковыми при более легких формах заболевания БПП. Так, содержание ГПЛ, МДА в плазме крови и эритроцитах, характеризующих системную активацию процессов свободно-радикального окисления липидов, а также уровень МСМ, отражающих степень выраженности аутоинтоксикации, оставались практически на том же уровне, что и до проведения лечения, что свидетельствовало о сохраняющейся активации процессов липопероксидации. Активность СОД, каталазы в эритроцитах, показатели перекисной резистентности эритроцитов, а также уровень витамина Е и SH-групп в крови больных с тяжелой формой патологии, несмотря на комплекс лечебных мероприятий, были существенно ниже показателей практически здоровых лиц.

После осуществления традиционного терапевтического и хирургического лечения больным с тяжелой формой БПП, была дана сравнительная оценка его влияния на состояние процессов липопероксидации и активность АОС слюны. В ходе проведенных клинико-лабораторных наблюдений оказалось, что у больных не произошло нормализации интенсивности процессов ПОЛ в слюне и содержания факторов антиоксидантной защиты.

Величины всех изученных интегративных показателей свободно-радикальной дезорганизации клеточных мембран (МДА, ГПЛ, МСМ) оставались на уровне значений до проведения лечения, значительно превышая при этом контрольные величины.

Показатели ферментных и неферментных факторов антиоксидантной активности слюны у больных, прошедших курс традиционного комплексного лечения, не достигли значений контрольной группы, оставаясь существенно меньше таковых, что свидетельствует о сохраняющейся недостаточности антирадикальных механизмов, несмотря на проведенное комплексное лечение.

Анализ полученных результатов позволил сделать заключение, что проведение традиционного комплексного лечения тяжелой формы БПП не оказывает достаточного положительного корригирующего воздействия на изучаемые показатели антитромбогенной активности сосудов, а также локальные и системные метаболические расстройства.

Отсутствие должной эффективности традиционных методов терапии тяжелой формы заболевания БПП, а также установленная нами патогенетическая значимость активации свободно-радикальной дестабилизации биомембран клеток различной морфо-функциональной организации в механизмах развития БПП определили необходимость использования в комплексном лечении заболевания мексидола – антиоксиданта системного действия.

Как оказалось, после проведения курса терапии отмечено улучшение клинической картины заболевания и уменьшение показателей основных стоматологических индексов (пародонтального индекса, папиллярно-маргинально-альвеолярного индекса и индекса гигиены полости рта) по сравнению с группой больных тяжелой формой БПП, неполучавших мексидол. В то же время величины индексов существенно превышали значения контрольной группы пациентов.

Резюмируя полученные результаты в целом, следует заключить, что развитие быстропрогрессирующего пародонтита происходит на фоне системных нарушений метаболического статуса, фазных изменений агрегационной способности тромбоцитов, прогрессирующей недостаточности тромборезистентности сосудистой стенки.

Касаясь патогенетической взаимосвязи избыточного накопления промежуточных продуктов липопероксидации, недостаточности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови и слюны с выраженными сдвигами сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза, необходимо обратиться к следующим данным литературы.

Прежде всего следует отметить отсутствие селективности воздействия свободных радикалов: активные формы кислорода и продукты липопероксидации оказывают универсальное повреждающее действие на белковые и липидные компоненты биологических мембран клеток крови, эндотелий сосудистой стенки, а также на клетки различных органов и тканей, в том числе и полости рта, пародонта.

Как известно, в целостном макроорганизме находятся в динамическом равновесии системы генерации свободных радикалов, в частности свободных форм кислорода, антирадикальной и антиоксидантной защиты. Нарушение этого взаимодействия нередко приводит к дестабилизации биологических мембран, активации процессов липопероксидации, расстройствам гемостаза, фибринолиза, активации калликреин- кининовой системы, системы комплемента, нарушению васкуляризации, оксигенации и трофики тканей, потенцированию специфических цитопатогенных эффектов воздействия бактериальных токсинов. Антиоксиданты блокируют активацию протоонкогенов, нормализуют иммунный статус [26].

Продукты ПОЛ повреждают клетки эндотелия и интимы сосудов, оказывают супрессивное влияние на выработку простагландина I2 и, тем самым, провоцируют спастические реакции сосудов. Перекиси липидов способствуют агрегации тромбоцитов и тромбообразованию за счет высвобождения из эндотелия тромбоцитактивирующего фактора, вызывающего накопление адгезионных детерминант на клетках крови и их массовую адгезию на эндотелии. Это усугубляет микроциркуляторные и реологические расстройства в тканях, замыкая порочный круг активации свободно-радикального окисления [30].

В настоящее время очевидно, что важнейшая роль в регуляции активности клеток различной локализации, в том числе тромбоцитов, эндотелиальных клеток, клеток мононуклеарной фагоцитирующей системы, обеспечивающих регуляцию коагуляционного потенциала крови, отводится рецепторному аппарату мембран клеток. Под влиянием активных форм кислорода возникает сбрасывание фрагментов мембран, так называемый шеддинг. В числе сбрасываемых компонентов мембран имеются и ганглиозиды – важнейшие составные компоненты многих мембранных рецепторов [8, 10, 30].

Таким образом в процессе активации липопероксидации и связанной с ней деструкцией эндотелия, биологических мембран клеток крови, органов и тканей полости рта, в том числе и пародонта, возникает активация внешнего и внутреннего механизмов, а также альтернативных путей активации протромбиназы, агрегационной способности тромбоцитов при легкой форме заболевания с последующим истощением антитромбогенной активности сосудов и фазными нарушениями микрогемодинамики.

Полученные в работе данные свидетельствуют о недостаточной эффективности традиционных методов лечения среднетяжелых и тяжелых форм воспалительно-деструктивных процессов в тканях пародонта при БПП, не позволяющих предотвратить свободно-радикальную дезорганизацию мембран клеток различной морфофункциональной организации, развитие системных метаболических сдвигов, нарушений тромборезистентности сосудистой стенки и микроциркуляторных расстройств.

Использование мексидола, обладающего системной антиоксидантной активностью, при среднетяжелых и тяжелых формах БПП способствовало повышению эффективности комплексной терапии, снижению выраженности клинических проявлений патологии и оказывало положительный корригирующий эффект на состояние сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза, антикоагуляционный и фибринолитический потенциал сосудистой стенки, коррелирующий с уменьшением интенсивности процессов липопероксидации и аутоинтоксикации, а также частичной реактивацией ферментных и неферментных факторов антиоксидантной системы крови и слюны.

Указатель основной литературы

  1. Алборов Р.Г., Умутбаева М.К. Зависимость между постоянным внутрисосудистым свертыванием крови и процессами липопероксидации // Антиоксиданты в коррекции гемокоагуляционных сдвигов / М.: Медицинская книга, 2004. – С. 32– 37.
  2. Активация свободнорадикального окисления – эфферентное звено типовых патологических процессов / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова и др. – Саратов: Изд-во СГМУ, 2006.- С. 4 – 10, 20 – 25, 45 – 55.
  3. Балуда В.П. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов и др. – М.: Медицина,1995.- 244 с.
  4. Баркаган З.С. Эндотелиоз и воспалительные концепции атеротромбоза – критерии диагностики и проблемы терапии / З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко, Е.Ф. Котовщикова // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2004. – № 4 (20). – С. 3 – 11.
  5. Безрукова И.В. Агрессивные формы пародонтита / И.В. Безрукова, А.И. Грудянов.- М., 2003. – С.11 – 66.
  6. Васильева Л.В. // Фарматека. – 2007. – № 17. – С.27 – 30.
  7. Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол. Основные эффекты, механизмы действия, применение / Т.А. Воронина. – М: НИИ фармакологии РАМН, 2003. – 20 с.
  8. Дмитриева Н.И. Состояние обмена простагландинов, циклических нуклеотидов и процессов перекисного окисления липидов при пародонтите и его коррекции в эксперименте: Автореф. дис…канд. мед. наук / Н.И. Дмитриева. – Минск, 1989. – 23 с.
  9. Иванов В.С. Заболевания пародонта. 4-е издание. – М.: Медицинское информационное агентство, 2001. – 300 с.
  10. Инфекционный процесс / Н.П. Чеснокова, А.В. Михайлов, Е.В. Понукалина и др. – М.: Изд-во «Академия естествознания», 2006. – 434 с.
  11. Киричук В.Ф. Физиология крови / Учебное пособие. Под ред В.Ф.Киричука.- Изд-во СГМУ.- 2010.- 104 с.
  12. Киричук В.Ф. Дисфункция эндотелия / В.Ф. Киричук, П.В. Глыбочко, А.И. Пономарева. – Саратов: Из – во СГМУ, 2008. – 111с.
  13. Киричук В.Ф. // Тромбоз, гемостаз, реология. – 2005. – № 2 (22). – С. 23 – 29.
  14. Киричук В.Ф., Симонян Т.В. // Микроциркуляция в клинической практике: Тез. докл. науч. конф. с междунар. участ.- М., 2006.- С. 43.
  15. Киричук В.Ф. // Пародонтология. – 2005.- № 1. – С. 21 – 25.
  16. Костин А.Ю. Реология крови и физико-химические свойства эритроцитов у практически здоровых и больных хроническим генерализованным пародонтитом до и после КВЧ – терапии: Автореф. дис…канд. мед. наук / А.Ю. Костин. – Саратов, 2005. – С. 23 – 47.
  17. Кречина Е.К. // Стоматология. – 2005. – №. 5 – С. 24 – 28.
  18. Лупинская З.А. // Вестник КРСУ. – 2003. – № 7. – С. 9 – 18.
  19. Мексидол при хронических цереброваскулярных заболеваниях / И.Н. Смирнова, Т.Н. Федорова, М.М. Танашян, З.А. Суслина // Клиническая фармакология. – 2006. – №1. – С. 14–19.
  20. Орехова Л.Ю. Заболевания пародонта / Л.Ю. Орехова. – М.: «Полимедиа Пресс», 2004. – С. 98, 170 – 209, 221 – 254.
  21. Понукалина Е.В. Механизмы индукции, потенциирования и депотенциирования патогенных эффектов токсинов возбудителей холеры на системы гемостаза, фибринолиза и микроциркуляции: Автореф. дис…д- ра мед. наук / Е.В. Понукалина; СГМУ. – Саратов, 2001. – 45 с.
  22. Кандыба Д.В., Жулев Н.М., Сокуренко Г. Ю. // Фарматека. – 2006. – № 7. – С. 26 – 30.
  23. Свободнорадикальные процессы и воспаление (патогенетические, клинические и терапевтические аспекты) / Т.В. Сологуб, М.Г. Романцов, Н.В. Кремень и др. – М., 2008.- С. 74 – 122.
  24. Системная и регионарная антиоксидантная терапия / А.Н. Беляев, Е.А. Рыгин, А.Н. Захватов и др. // Хирургия. – 2007. – № 11. – С. 24 -28.
  25. Современные методы микробиологической диагностики заболеваний тканей пародонта / В.Н. Царев, Е.Н. Николаева, А.С. Наик, С.Н. Щербо // Медицинский алфавит. Стоматология. – 2005. – №2 (43). – С. 26 – 29.
  26. Типовые патологические процессы / Н.П. Чеснокова, В.В. Моррисон, Г.Е. Брилль и др. – Саратов: Из – во СГМУ, 2001. – 323 с.
  27. Факторы агрессии и факторы защиты в патологии пародонта воспалительного характера (обзор литературы) / Л.М. Цепов, А.И. Николаев, Е.А. Михеева, Н.В. Сорокина // Пародонтология. – 2004. – №1 (30). – С. 23 – 26.
  28. Цепов Л.М. Заболевания пародонта: взгляд на проблему / Л.М. Цепов. – М.: Мединформ, 2006. – 192 с.
  29. Чеснокова Н.П. // Успехи современного естествознания. – 2006. – № 7. – С. 29 – 36.
  30. Шатилова Л.В. // Кардиология. – 1993. – №10. – С. 25 – 28.
  31. Garsia R.I. // Periodontology. – 2001. – Vol. 25. – P. 21- 37.
  32. Haffajee A.D. // Periodontology. – 2000. – 1994. – Vol. 5. – № 1. – P. 78–161.
  33. Kinane D. F. // Periodontology. – 2001. – № 25.- P. 192.
  34. Vitkov L. // Oral Microbiology Immunology. – 2005. – № 20. – P. 317–321.

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252