Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю.,
5.1. Общая характеристика антигипоксантов
Как известно, антиоксиданты – это вещества, обладающие способностью вступать во взаимодействие с различными реактогенными окислителями – активными формами кислорода и другими свободными радикалами и вызывать их частичную или полную инактивацию.
Число эндогенных соединений, относимых к антиоксидантам, постоянно растет. До настоящего момента нет единой классификации антиоксидантов, между тем необходимо отметить две основные группы антиоксидантов:
I группа – высокомолекулярные соединения, включающие ферменты антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза, церулоплазмин, каталаза, глутатионзависимые ферменты), а также белки, способные связывать ионы Fe и Cu, являющиеся катализаторами свободнорадикальных процессов. К числу белков, связывающих металл с переменной валентностью, относят альбумины, трансферрин, ферритин, лактоферрин.
II группа – низкомолекулярные жиро- и водорастворимые антиоксиданты, включающие ?-токоферол, витамины группы А, К, Р, мочевину, мочевую кислоту, глутатион, аскорбиновую кислоту, серосодержащие аминокислоты, билирубин и др. [20].
Следует отметить, что наиболее широкое применение в клинической и экспериментальной медицине получили низкомолекулярные антиоксиданты II группы. В то же время постоянно начинают использовать и модифицированные препараты СОД и каталазы для антирадикальной защиты сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Особенно эффективно применение указанных ферментных препаратов не столько для предотвращения ишемического поражения миокарда, сколько для предупреждения реперфузионной свободнорадикальной дезинтеграции миокардиоцитов. Однако в литературе представлены противоречивые данные относительно эффективности экспериментального лечения нативными ферментами [20, 57, 103].
Другой группой веществ, все шире используемой в клинической и экспериментальной медицине, обеспечивающих профилактику развития гипоксической ишемии и некробиоза, являются антигипоксанты. В отношении антигипоксантов еще менее систематизированы данные, касающиеся их классификации и определения.
Как известно, антигипоксанты – вещества, способствующие улучшению утилизации организмом кислорода и снижению потребности в них органов и тканей, суммарно повышающие устойчивость к гипоксии. По мнению И.В. Зарубиной, антигипоксантами следует считать вещества с нетканеспецифичным действием, нормализующие при гипоксии функции дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования в митохондриях [40].
Существуют и другие точки зрения относительно понятия «антигипоксант». Так, Л.Д. Лукьянова выделяет антигипоксанты прямого энергезирующего действия, коррегирующие функции дыхательной цепи, а также препараты, улучшающие доставку кислорода к тканям, или вещества, обеспечивающие коррекцию функционально-метаболических расстройств, свойственных гипоксии [68].
Несмотря на широкое использование антиоксидантов и антигипоксантов в клинической и экспериментальной медицине, до настоящего времени нет четкой систематизации указанных препаратов и патогенетического обоснования целесообразности комбинаций тех или иных антиоксидантов и антигипоксантов. Так, в комплексной терапии гнойно-септических осложнений инфицированного аборта нами успешно применялись донаторы SH-групп – унитиол и аскорбиновая кислота [125].
Ведущее место по экстренности воздействия на фоне развития тканевой гипоксии занимают так называемые субстратные антигипоксанты, а среди них – глутаминовая, аспарагиновая кислоты, цистеин и их соли [57, 102, 103, 133], обеспечивающие, по мнению ряда авторов, активацию окислительного фосфорилирования в митохондриях.
К числу субстратных антигипоксантов следует отнести препараты АТФ, креатинфосфата (неотон), солей янтарной кислоты.
С целью коррекции гипоксических расстройств используют и такие энергодающие соединения, как фосфорилированные углеводы, а также аденозин и его производные. Аденозин – вазодилатирующее соединение, регулирует содержание в клетках глутатиона, Ca2+, кальмодулина [92].
Под влиянием солей янтарной кислоты уменьшается или полностью ликвидируется постгипоксический метаболический ацидоз, увеличивается синтез АТФ в цикле Кребса, тормозится гликолиз. Окисление в клетках сукцината при участии сукцинатдегидрогеназы (СДГ) сопровождается восстановлением пула динуклеотидов
[57, 58, 71, 102, 103, 111].
Высокая антигипоксическая и антиоксидантная активность сукцината нашла реализацию в инфузионной среде в составе препарата «Реамберина» научно-технологической фармацевтической фирмы (НТФФ) «Полисан», применяемого при инфаркте миокарда у больных с ишемическими состояниями [4]. Антигипоксическое действие субстратных антигипоксантов – фумарата, глутаминовой кислоты связывают с активацией образования сукцината.
Все больше используется в клинической и экспериментальной медицине гамма-аминомасляная кислота в форме оксибутирата натрия, лития, в частности при ишемическом поражении головного мозга, оперативных вмешательствах на легких, воздействии ионизирующей радиации. Мембранопротекторный эффект ГАМК связывается со стимуляцией под ее влиянием альтернативного пути превращения ?-кетоглутарата в сукцинат. Последний используется как субстрат в процессе энергетического обеспечения мозга [65].
Другие антиоксиданты: гамма-оксимасляная кислота и ее соли натрия и лития легко проникают через гематоэнцефалический барьер, обладают малой токсичностью, стимулируют систему митохондриального окисления, ускоряют высвобождение энергии, а, превращаясь в янтарный полуальдегид, выполняют роль оксилительно-восстановительного буфера [57].
Наряду с так называемыми субстратными антигипоксантами, выделяют группу регуляторных антигипоксантов – неспецифических активаторов ферментных и коферментных систем. К ним относят:
1) витамины группы В – никотинамид, кокарбоксилазу, пиридоксин, пангамовую, парабензойную, фолиевую кислоты, а также цианкобаламин;
2) тиоловые производные – унитиол, ацетилцистеин;
3) производные пиримидина. Свойства регуляторного антиоксиданта обнаружены и у диметилсульфоксида, который используется при постреанимационной болезни, тяжелых черепно-мозговых травмах, на терминальной стадии дыхательной недостаточности [131].
Однако указанная группа веществ не может быть использована в экстремальных клинических ситуациях в связи с довольно длительным превращением их в активные формы, но может быть применена в клинической практике при хронических формах патологии, осложненных развитием ишемии или гипоксии.
В последнее время находят применение в качестве антигипоксантов производные пиридоксина – эмоксипин (в начальном периоде острого инфаркта миокарда) и мексиндол (при ишемическом повреждении мозга) [32].
К синтетическим антигипоксантам – производным мочевины с широким спектром действия – относят гутамин [15, 19, 21]. Гутамин активирует утилизацию глюкозы в гликолитических и окислительно-восстановительных реакциях, стимулирует глюконеогенез, уменьшает энергетические затраты клетки на работу Na+ – К+ – насоса [104, 105].
Другой препарат – атмизол-сукцинат является дериватом тиомочевины и циклическим производным гутимина, используется с успехом в кардиологической и хирургической практике в целях профилактики и лечения послеоперационной и посттрансфузионной гипоксии, при остром инфаркте миокарда, после операции на «открытом сердце», а также при септическом шоке, в акушерской практике при гипоксии плода, в реаниматологической практике [115, 117]. Атмизол обладает выраженным мембраностабилизирующим эффектом, препятствует гиперкоагуляции и послеоперационной тромбофилии, препятствует угнетению активности митохондриальных окислительных ферментов при острой гипоксии. По мнению ряда авторов, атмизол должен занять прочное место в комплексной терапии гипоксических состояний [18].
Первая попытка модулировать транспорт электронов относится к 30-годам, когда был предложен метиленовый синий.
Успех был достигнут только при применении цитохрома С в качестве кардиопротектора в хирургической практике [14, 17].
В последние годы предпринимаются небезуспешные попытки клинического использование коэнзима Q – убихинона, сходного по структуре с ?-токоферолом и, как известно, являющегося переносчиком электронов в дыхательной цепи. Для восстановления дыхательной цепи на ранних стадиях гипоксии используют вещества с донорно-акцепторными свойствами, в частности, метадион – витамин К3 [68].
Положительные метаболические эффекты цитохрома С и коэнзима Q проявляются при нарушении переноса электронов на участке цитохромов в – с, при поздних стадиях гипоксии, вызывающей дестабилизацию мембран [3, 47, 56].
Восстановлению дыхательных ферментативных систем митохондрий при гипоксиях способствуют синтетические переносчики кислорода по типу убихинона. К их числу относится препарат олифен [84, 85]. В последние годы в экспериментальной и клинической практике все шире используется комплексный препарат цитофлавин со свойствами антиоксиданта, антигипоксанта, мембранопротектора, разработанный НТФФ «Полисан» (Санкт-Петербург, 2000 г.). Активными фармакологическими компонентами цитофлавина являются рибоксин, янтарная кислота, рибофлавин и никотинамид [4, 8, 9].
Как известно, янтарная кислота и ее метаболиты являются субстратами цикла Кребса, активируют сукцинатдегидрогеназное окисление и восстановление цитохромоксидазы, усиливают диффузию кислорода и утилизацию его в тканях, стимулируют синтез белка, АТФ, подавляют перекисное окисление липидов [43, 44].
Никотинамид является простетической группой кодегидрогеназы I (НАД) и кодегидрогеназы II (НАДФ), являющихся переносчиками водорода в окислительно-восстановительных процессах.
Рибоксин – производное пурина, предшественник АТФ, повышает активность ферментов цикла Кребса, стимулирует синтез нуклеотидов, улучшает коронарное кровообращение [38, 134].
Следующий компонент цитофлавина – рибофлавин мононуклеотид – кофермент ферментов, регулирующих окислительно-восстановительные процессы [44].
В связи с указанными особенностями биологических эффектов активных компонентов цитофлавина как антигипоксантов и антиоксидантов становится понятно столь интенсивное внедрение указанного препарата в комплексную терапию ишемического повреждения мозга и миокарда, для коррекции гипоксии при острых отравлениях нейротропными ядами, при дисциркуляторной энцефалопатии, хронических цереброваскулярных заболеваниях [66, 98, 115, 117, 118, 119].