Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

13.1.3.9. Рак почек и паратгормон-родственный протеин

Эффекты ПТГрП при онкопатологии почек лишь один из многочисленных аспектов этого протеина в биологии рака. Многими исследованиями показано, что ПТГрПпродуцируемый неопластическими тканями человека действует как сложный аутокринный или паракринный фактор инвазии, пролиферации и дифференцировки опухоли при злокачественных новообразованиях независимо от его гиперкальциемического эффекта (Hofle G. et al., 2001; Nagataki S. et al., 1995; Luparello C. 2011).

ПТГрП был обнаружен в 95 % случаев карциномы почек, но частота гиперкальциемии при этом составляла всего 14 %. (Kitazawa R., Kitazawa S., Fukunishi H. et al., J Bone Miner Metab, 1994) 12 (Suppl 1): S145. https://doi.org/10.1007/BF02375693). Экспрессию ПТГрП в опухолевых клетках находят при иммуногистохимических исследованиях в 75-95 % случаев рака почки (Gotoh A. et al., 1993; Iwamura M. et al., 1999). Выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между экспрессией ПТГрП и вероятностью развития метастазов рака почки (Iwamura M. et al., 1999). У больных с высокой интенсивностью гистохимического окрашивания опухолевых клеток продолжительность безрецидивного выживания была значительно меньше. Иммуногистохимическое исследование экспрессии паранеопластических факторов: ПТГрП, эритропоэтина и фактора роста эндотелия сосудов у больных с светлоклеточной карциномой почек позволило выявить их положительную корреляцию между собой и стадией развития опухоли. Продукция ПТГрП, эритропоэтина и фактора роста эндотелия сосудов связаны с прогрессированим карциномы почек. Экспрессия ПТГрП не была связана со степенью дифференцировки опухоли, но продукция эритропоэтина и фактора роста эндотелия сосудов существенно коррелировали со степенью дифференцировки опухоли. Все эти факторы были, более выражены у пациентов с гиперкальциемией. (Feng C.C. et al., 2013). Результаты ряда исследований роли ПТГрП в онкогенезе почечноклеточной карциномы позволили обозначить потенциал стратегий таргетирования ПТГрП у человека в качестве терапевтической мишени (Sourbier C., Massfelder T., 2006).

Большинство исследований по стимулирующей пролиферацию и антиапоптотической роли ПТГрП в организме, было выполнено на клеточных модельных системах (Massfelder T. et al., 2004; Talon I.et al., 2006). Обнаружено, что ПТГрП действует как существенный фактор выживания и роста in vitro для линий светлоклеточной почечной карциномы, которые подвергались апоптозу в присутствии ПТГрП-нейтрализующих антител и после ингибирования рецептора PTH1R. Установлено, что обработка антителами вызывала значительную регрессию опухоли у голых мышей. Показано, что нейтрализующие поликлональные антитела к ПТГрП ингибируют рост клеточных линий рака почки in vitro и in vivo (Talon I. et al., 2006). Кроме того, было обнаружено, что экспрессия и синтез белка ПТГрП подавляются с помощью белка-супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау, являющегося компонентом комплекса U3 убиквитинлигазы, который нацелен на α-субъединицы факторов транскрипции HIF-1 и HIF-2 (факторов, индуцированных гипоксией) для разрушения в присутствии кислорода. Когда последний является функционально-инактивированным, как это происходит в 40–80 % случаев традиционного рака почечных клеток, HIF-регулируемые гены, которые кодируют несколько метаболических, ангиогенных и ростовых факторов, сверхэкспрессируются, тем самым влияя на ряд связанных с процессом онкогенеза биологических эффектов. Известно, что светло-клеточный рак почки не поддается лечению в настоящее время и, следовательно, в ракурсе необходимости поиска новых агентов для терапевтического вмешательства, система ПТГрП/рецептор PTH1R рассматривается как многообещающая мишень.

Danilin, S. et al. (2009) зафиксировали участие мРНК-связывающего белка HuR в стабилизации мРНК и увеличенной экспрессии ПТГрП в светлоклеточной почечной карциноме. Результаты исследований Agouni A. et al. (2007) показали, что ПТГрП имеет решающее значение для роста почечноклеточного рака человека, ингибируя апоптоз опухолевых клеток. Передача сигналов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)-Akt-киназы является ключевым путем для ПТГрП-индуцированного антиапоптотического эффекта, в котором интегрин-связанная киназа (ILK) ответственна за выживание клеток почечноклеточного рака человека. ПТГрП активирует ILK, которая затем действует в качестве фосфоинозитидзависимой киназы (PDK)-2 или белка-посредника для фосфорилирования Akt-киназы. Это, в свою очередь, активирует транскрипционный ядерный фактор каппа B (NF- κB), как нижестоящую мишень Akt-киназы, регулируемую ПТГрП. Следовательно, ПТГрП является одним из основных факторов, участвующих в конститутивной активации этого пути в почечно-клеточном раке человека, независимо отэкспрессии гена-супрессора фон Гиппеля-Линдау. Таким образом, при почечно-клеточном раке ось PI3K/ILK/Akt/NF- κB является многообещающей мишенью для терапевтического вмешательства.

Повышенный уровень ПТГрП в сыворотке был обнаружен у многих, если не у всех пациентов с почечноклеточными карциномами (RCC) с гиперкальциемией. Gotoh et al., (1993) используя антитела против аминотерминальной (1–34) области, иммуногистохимически показали, что 95 % образцов тканей почечноклеточной карциномы экспрессируют ПТГрП. Burton P.B. et al., (1990) показали, что поликлональное антитело к домену ПТГрП (1–34), ингибируетрост клеточной линии почечноклеточной карциномы человека (клетки SKRC-1), что указывает на то, что ПТГрП является аутокринным ростовым фактором в ткани этой опухоли. Продемонстрировано, что карбокситерминальная область (109–141) ПТГрП экспрессируется в 95 % образцов ткани RCC. Высказано предположение, что в отличие от ПТГрП (1–34), ПТГрП (109–141) может участвовать в торможении роста и таким образом влиять на дифференцировку RCC. Выявлено, что экспрессия ПТГрП (109–141) обратно коррелирует с показателями развития рецидивов RCC (Iwamura M., 1999). Результаты этого исследования показали, что ПТГрП (109–141) может быть возможным маркером клеточной дифференцировки и может быть полезным для прогнозирования рецидивов у больных с почечноклеточным раком после радикальной нефрэктомии.

Функциональная инактивация гена-супрессора опухоли фон Гиппеля-Линдау (VHL) встречается в 40–80 % обычных почечно-клеточных карцином (RCCs) человека. Недавно показали, что RCC с дефицитом VHL экспрессируют большое количество ПТГрП, который действуя через рецептор PTH1R, играет существенную роль в росте опухоли. Показано также, что экспрессия ПТГрП негативно регулируется продуктами гена VHL (pVHL). ПТГрП рассматривается как фактор выживаемости опухолевых клеток рака почки, его экспрессия негативно регулируется геном фон Хиппель-Линдау (Danilin S. et al., 2009). Talon I. et al. (2006) изучили возможную терапевтическую роль блокирования системы ПТГрП/PTH1R при RCC, независимо от статуса VHL и уровней экспрессии ПТГрП. Противоопухолевую активность нейтрализующего ПТГрП антитела и антагониста PTH1R оценивали in vitro и in vivo на панели линий RCC человека, экспрессирующих или не экспрессирующих pVHL. Рост опухолевых клеток и их жизнеспособность in vitro были снижены антителом во всех клеточных линиях на 80 %. Эти эффекты были результатом апоптоза. Экзогенно добавленный ПТГрП не оказывал влияния на рост и жизнеспособность клеток, но нивелировал ингибирующее действие антитела. Ингибирование роста было воспроизведено также специфическим антагонистом PTH1R во всех клеточных линиях. In vivo обработка голых мышей, несущих опухоль RKCaki-1, антителом к ПТГрП ингибировала рост опухоли на 80 %, вызывая апоптоз. Исследование экспрессии ПТГрП и его рецептора PTH1R при раке почки и изучение их ассоциации с появлением костных метастазов у больных показало, что в опухолевых клетках рака почки чаще экспрессируется PTH1R (обнаружен в 43 % наблюдений), чем ПТГрП (выявлен в 21,6 % случаев). Экспрессия PTH1R была благоприятным фактором, предсказывающим увеличение безрецидивной выживаемости больных. Экспрессия ПТГрПу больных раком почки сочеталась как со значительным уменьшением времени до развития метастазов, так и со значительным увеличением частоты развития метастазов в кости. При оценке клинического значения экспрессии рецепторов PTH1R у больных раком почки не было найдено никакой взаимосвязи с прогнозом костного метастазирования (Семенов Н.Н. и соавт., 2011; 2012).