Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Виды клинических исследований
По определению Национального стандарта Российской Федерации «Надлежащей клинической практики» клиническое испытание/исследование (clinical trial/study)» – это любое исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и/или фармакологических эффектов исследуемых продуктов и/или выявления нежелательных реакций на исследуемые продукты, и/или изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценить их безопасность и/или эффективность. В более широком смысле – КИ – это любые исследования, субъектом которого является человек, причем как наблюдательного исследования, так и такого, в котором тестируется медицинский препарат, иной способ терапии или диагностики.
Единой классификации КИ на сегодняшний день не существует. В данном пособии приведены некоторые важные определения.
Наблюдение и эксперимент
Очень важным на наш взгляд является деление биомедицинских исследований на два типа: наблюдение и эксперимент. В первом случае имеет место только наблюдение за появлением, развитием или течением какого-либо процесса или заболевания, как на фоне стандартного (принятого) лечения или без него (если это допустимо на основании текущих стандартов терапии). В этом случае нет никакого вмешательства в естественное течение наблюдаемого процесса, ни лечебного, ни диагностического. Наблюдаемые явления могут отслеживаться по ходу своего естественного развития, или фиксироваться только однократно (одномоментно). В экспериментальном исследовании участники эксперимента подвергаются какому-либо воздействию, это может быть назначение медикаментозного средства, или способа немедикаментозной терапии.
Наблюдательные исследования очень важны, они позволяют описать естественное течение заболевания, распространенность какого-либо процесса в природе, но они не позволяют достоверно оценить эффективность и безопасность какого-либо метода терапии.
К наблюдательным исследованиям относятся: описания одного клинического случая, или серии случаев; исследования типа «случай-контроль»; исследование взаимосвязей («поперечные»); когортные исследования («продольные»).
В описании клинического случая ведется тщательное описание и изучение развития симптомов заболевания, наблюдение за эффективностью лечения и если это возможно, то и исходом у одного конкретного человека. Как правило, таким образом получается первичная информация о неизвестных еще процессах, или об очень редких заболеваниях. В случае описания серии случаев под наблюдением находятся несколько пациентов, имеющих одинаковое заболевание и как правило получающих одинаковое или сходное лечение, контрольной группы в этом случае нет. Это следующий этап – более подробное описание какой-либо проблемы и постановка новых задач, для ее дальнейшего изучения.
В исследовании типа случай-контроль (рис. 3) имеются не только люди с заболеванием, но и группа сравнения, здесь на каждый случай человека с определенным заболеванием (или исходом) в качестве сравнения «приходится» человек из этой же популяции, но без данной болезни (исхода). Цель – выявление связи между исходом и предшествующим воздействием факторов риска, но оценка в таком исследовании проводится ретроспективно. В исследовании типа случай-контроль первоначально производится отбор двух групп пациентов: первая – с изучаемым заболеванием и вторая – контрольная, без такой болезни, но сопоставимая с первой группой по остальным параметрам. Далее ретроспективно изучается частота воздействия изучаемых факторов риска в двух группах, и определяется взаимосвязь между воздействие данного фактора и развитием заболевания (исхода) или его отсутствием. Важным моментом для корректного проведения такого исследования является формирование контрольной группы. Лучший способ – это производить отбор пациентов в обе группы из одной популяции. В этом случае можно минимизировать связанную с отбором систематическую ошибку. Однако это в ряде случаев достаточно сложно, например, если основная группа сформирована из пациентов специализированного центра, в который они поступали из разных районов, а иногда и разных городов, какой должна быть контрольная группа? Ведь в такой ситуации практически все отобранные пациенты ранее находились в различных популяциях? Другие возможные способы: наложение ограничений (подбираются пациенты, обладающие узким диапазоном характеристик, что делает невозможным в дальнейшем переносить полученные данные на большинство пациентов с данным заболеванием), подбор пар (на каждого пациента основной группы приходится один или несколько человек с аналогичными характеристиками, но без изучаемых заболеваний, что также не всегда возможно, и не позволяет изучать воздействие исключенных факторов), разделение на подгруппы и стандартизация (рассчитывается частота исходов для каждой подгруппы пациентов (по тяжести, возрасту и т. п.) и группа сравнения и контроля подбираются так, что вес каждой из подгрупп в группе одинаков). Также возможно формирование нескольких контрольных групп. Преимущества исследований типа случай-контроль заключаются в следующем:
1) возможность выявлять случаи болезни и делать сравнения, независимо от распространенности заболевания;
2) при установлении роли причинных или прогностических факторов нет необходимости ожидать результат длительное время, т. к. оценка происходит ретроспективно;
3) относительная дешевизна такого типа исследований.
Рис. 3. Исследование случай-контроль (Р. Флетчер Клиническая эпидемиология)
Когортное исследование – это наблюдательное исследование, в котором определенную, выделенную из популяции, группу людей (т. е. когорту) наблюдают в течение некоторого времени (рис. 4). В когорту включаются люди, лица, у которых отсутствует изучаемая болезнь, но она потенциально может у них развиться. Далее когорту наблюдают в течении определенного периода, и фиксируют изучаемые исходы (т. е. развитие заболевания). При таком подходе можно выявить, какие из изучаемых факторов риска связаны с развитием изучаемых исходов (т. е. развитием заболевания).
Когортные исследования также являются продольными – т. е. наблюдаемый человек прослеживается во времени, или проспективными –это означает, что исследуемая группа формируется в настоящее время и далее наблюдается в будущем. Это исследование заболеваемости. Достоинства и недостатки когортных исследований представлены в табл. 1.
Таблица 1
Достоинства и недостатки когортных исследований
|
Достоинства |
Недостатки |
|
1) единственный способ непосредственной оценки заболеваемости; 2) отвечают на клинический вопрос: «заболеют ли люди, если они подверглись воздействию факторов риска?»; 3) при оценке эффекта воздействия фактора риска позволяют избежать систематической ошибки, которая обычно возникает, если исход известен заранее; 4) позволяет оценить связь между воздействием фактора риска и несколькими заболеваниями |
1) число включенных в исследование лиц должно быть значительно больше, чем число пациентов с изучаемым заболеванием, поэтому метод непригоден для редких заболеваний; 2) высокая стоимость из-за того, что приходится исследовать большое число людей в течение продолжительного времени; 3) результаты долгое время остаются неизвестными; 4) позволяет оценить связь между заболеванием и воздействием относительно небольшого числа факторов (тех, что были определены в начале исследования) |
Рис. 4. Когортное исследование (Р. Флетчер Клиническая эпидемиология)
Поперечные исследования
Главная цель таких исследований – изучение заболеваемости среди населения (какой-либо болезнью) в определенный ограниченный период времени. В случае необходимости повторного изучения заболеваемости через какое-то время исследование может повторяться. Это одномоментное исследование, направленное на выявление всех случаев болезни, которые есть на текущий момент. В этом случае также используют термин – «исследованием на распространенность».
Исследования вмешательств бывают неконтролируемые, контролируемые, нерандомизированные и рандомизированные.
Неконтролируемые испытания. В этом случае имеется только одна группа пациентов, которых подвергают какому-либо вмешательству (например, определенной терапии) и далее наблюдают за течением заболевания, при этом любое изменений самочувствие пациента считается связанным именно с произведенным вмешательством. К сожалению, подобное предположение не верно по своей сути (далее в данном пособие мы будем обсуждать из чего на самом деле складывается эффект от вмешательства), и сегодня, данные, полученные в подобных исследованиях, не рассматриваются как достоверные и убедительные.
Контролируемое исследование. Это исследование, в котором есть группа вмешательства (исследуемой терапии) и группа контроля (получающая чаще всего стандартную, рекомендованную терапию или плацебо, там, где это допустимо (иногда в этом случае используется термин «сравнительное» КИ)). В более широком смысле – контролируемое исследование – это такое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т. е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т. д.).
Рандомизированное клиническое исследование (РКИ). В этом случае также имеется группа исследования и группа контроля, но ключевым моментом является распределение в эти группы случайным образом, т. е. путем рандомизации (рис. 5).
В нерандомизированном исследовании соответственно процедура рандомизации отсутствует, а пациенты распределяются в группы на усмотрение исследователя, или бессистемно. Процедура рандомизации является самой важной частью по исключению любых других влияний на пациента, кроме непосредственного влияния самого исследуемого способа терапии (о чем подробнее будет сказано ниже).
Рис. 5. Рандомизированные исследования (Р. Флетчер Клиническая эпидемиология)
Исследования вмешательств могут быть параллельными: когда на протяжении всего исследования пациенты относятся к одной и той же группе лечения и получают все время либо исследуемый препарат (ИП), либо препарат сравнения. Также исследования вмешательств могут быть перекрестными, когда в первой части исследования первая группа получает исследуемое вмешательство, а вторая – только контроль, а во второй, они «меняются», и пациенты первой группы становятся контролем, а второй – получают исследуемую терапию.
Исследование может быть открытым, в этом случае все участники исследовательского процесса знают, что именно получает пациент, стандартное лечение/плацебо, либо исследуемое вмешательство.
Простое слепое исследование означает, что пациент не знает, что именно он получает, но лечащему врачу (врачу-исследователю) известно, в какую группу распределен пациент. Двойное слепое исследование – это исследование, при проведении которого ни врач, ни пациент не знают, какую именно терапию получает испытуемый.
Исследование может проводиться только в одном исследовательском центре, и тогда оно называется одноцентровым, либо одномоментно, в нескольких центрах, по одним правилам (одному протоколу) как правило в разных странах, и тогда его называют многоцентровым и международным.