Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Медведев В. Л., Ледванов М. Ю., Курзанов А. Н., Быков И. М.,
1.1.3.9. Рак почек и паратгормон-родственный протеин
Эффекты ПТГрП при онкопатологии почек лишь один из многочисленных аспектов этого протеина в биологии рака. Многими исследованиями показано, что ПТГрПпродуцируемый неопластическими тканями человека действует как сложный аутокринный или паракринный фактор инвазии, пролиферации и дифференцировки опухоли при злокачественных новообразованиях независимо от его гиперкальциемического эффекта (Hofle G. et al., 2001; Nagataki S. et al., 1995; Luparello C., 2011).
ПТГрП был обнаружен в 95 % случаев карциномы почек, но частота гиперкальциемии при этом составляла всего 14 % (Kitazawa R. et al., 1994). Экспрессию ПТГрП в опухолевых клетках находят при иммуногистохимических исследованиях в 75-95 % случаев рака почки (Gotoh A. et al., 1993; Iwamura M. et al., 1999). Выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между экспрессией ПТГрП и вероятностью развития метастазов рака почки (Iwamura M. et al., 1999). У больных с высокой интенсивностью гистохимического окрашивания опухолевых клеток продолжительность безрецидивного выживания была значительно меньше. Иммуногистохимическое исследование экспрессии паранеопластических факторов: ПТГрП, эритропоэтина и фактора роста эндотелия сосудов у больных с светлоклеточной карциномой почек позволило выявить их положительную корреляцию между собой и стадией развития опухоли. Продукция ПТГрП, эритропоэтина и фактора роста эндотелия сосудов связаны с прогрессированим карциномы почек. Экспрессия ПТГрП не была связана со степенью дифференцировки опухоли, но продукция эритропоэтина и фактора роста эндотелия сосудов существенно коррелировали со степенью дифференцировки опухоли. Все эти факторы были,более выражены у пациентов с гиперкальциемией (Feng C.C. et al., 2013). Результаты ряда исследований роли ПТГрП в онкогенезе почечноклеточной карциномы позволили обозначить потенциал стратегий таргетирования ПТГрП у человека в качестве терапевтической мишени (Sourbier C., Massfelder T., 2006).
Большинство исследований по стимулирующей пролиферацию и антиапоптотической роли ПТГрП в организме, было выполнено на клеточных модельных системах (Massfelder T. et al., 2004; Talon I. et al., 2006). Обнаружено, что ПТГрП действует как существенный фактор выживания и роста in vitro для линий светлоклеточной почечной карциномы, которые подвергались апоптозу в присутствии ПТГрП-нейтрализующих антител и после ингибирования рецептора PTH1R. Установлено, что обработка антителами вызывала значительную регрессию опухоли у голых мышей. Показано, что нейтрализующие поликлональные антитела к ПТГрП ингибируют рост клеточных линий рака почки in vitro и in vivo (Talon I. et al., 2006). Кроме того, было обнаружено, что экспрессия и синтез белка ПТГрП подавляются с помощью белка-супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау, являющегося компонентом комплекса U3 убиквитинлигазы, который нацелен на α-субъединицы факторов транскрипции HIF-1 и HIF-2 (факторов, индуцированных гипоксией) для разрушения в присутствии кислорода. Когда последний является функционально-инактивированным, как это происходит в 40–80 % случаев традиционного рака почечных клеток, HIF-регулируемые гены, которые кодируют несколько метаболических, ангиогенных и ростовых факторов, сверхэкспрессируются, тем самым влияя на ряд связанных с процессом онкогенеза биологических эффектов. Известно, что светло-клеточный рак почки не поддается лечению в настоящее время и, следовательно, в ракурсе необходимости поиска новых агентов для терапевтического вмешательства, система ПТГрП/рецептор PTH1R рассматривается как многообещающая мишень.
Danilin S. et al. (2009) зафиксировали участие мРНК-связывающего белка HuR в стабилизации мРНК и увеличенной экспрессии ПТГрП в светлоклеточной почечной карциноме. Результаты исследований Agouni A. et al. (2007) показали, что ПТГрП имеет решающее значение для роста почечноклеточного рака человека, ингибируя апоптоз опухолевых клеток. Передача сигналов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)-Akt-киназы является ключевым путем для ПТГрП-индуцированного антиапоптотического эффекта, в котором интегрин-связанная киназа (ILK) ответственна за выживание клеток почечноклеточного рака человека. ПТГрП активирует ILK, которая затем действует в качестве фосфоинозитидзависимой киназы 2 или белка-посредника для фосфорилирования Akt-киназы. Это, в свою очередь, активирует транскрипционный ядерный фактор каппа B (NF-κB), как нижестоящую мишень Akt-киназы, регулируемую ПТГрП. Следовательно, ПТГрП является одним из основных факторов, участвующих в конститутивной активации этого пути в почечно-клеточном раке человека, независимо от экспрессии гена-супрессора фон Гиппеля-Линдау. Таким образом, при почечно-клеточном раке ось PI3K/ILK/Akt/NF-κB является многообещающей мишенью для терапевтического вмешательства.
Повышенный уровень ПТГрП в сыворотке был обнаружен у многих, если не у всех пациентов с почечноклеточными карциномами (RCC) с гиперкальциемией. Gotoh et al. (1993) используя антитела против аминотерминальной (1–34) области, иммуногистохимически показали, что 95 % образцов тканей почечноклеточной карциномы экспрессируют ПТГрП. Burton P.B. et al. (1990) показали, что поликлональное антитело к домену ПТГрП (1–34), ингибирует рост клеточной линии почечноклеточной карциномы человека (клетки SKRC-1), что указывает на то, что ПТГрП является аутокринным ростовым фактором в ткани этой опухоли. Продемонстрировано, что карбокситерминальная область (109–141) ПТГрП экспрессируется в 95 % образцов ткани RCC. Высказано предположение, что в отличие от ПТГрП (1–34), ПТГрП (109–141) может участвовать в торможении роста и таким образом влиять на дифференцировку RCC. Выявлено, что экспрессия ПТГрП (109-141) обратно коррелирует с показателями развития рецидивов RCC (Iwamura M., 1999). Результаты этого исследования показали, что ПТГрП (109-141) может быть возможным маркером клеточной дифференцировки и может быть полезным для прогнозирования рецидивов у больных с почечноклеточным раком после радикальной нефрэктомии.
Функциональная инактивация гена-супрессора опухоли фон Гиппеля-Линдау (VHL) встречается в 40–80 % обычных почечно-клеточных карцином (RCCs) человека. Недавно показали, что RCC с дефицитом VHL экспрессируют большое количество ПТГрП, который действуя через рецептор PTH1R, играет существенную роль в росте опухоли. Показано также, что экспрессия ПТГрП негативно регулируется продуктами гена VHL (pVHL). ПТГрП рассматривается как фактор выживаемости опухолевых клеток рака почки, его экспрессия негативно регулируется геном фон Хиппель-Линдау (Danilin S. et al., 2009). Talon I. et al. (2006) изучили возможную терапевтическую роль блокирования системы ПТГрП/PTH1R при RCC, независимо от статуса VHL и уровней экспрессии ПТГрП. Противоопухолевую активность нейтрализующего ПТГрП антитела и антагониста PTH1R оценивали in vitro и in vivo на панели линий RCC человека, экспрессирующих или не экспрессирующих pVHL. Рост опухолевых клеток и их жизнеспособность in vitro были снижены антителом во всех клеточных линиях на 80 %. Эти эффекты были результатом апоптоза. Экзогенно добавленный ПТГрП не оказывал влияния на рост и жизнеспособность клеток, но нивелировал ингибирующее действие антитела. Ингибирование роста было воспроизведено также специфическим антагонистом PTH1R во всех клеточных линиях. In vivo обработка голых мышей, несущих опухоль RKCaki-1, антителом к ПТГрП ингибировала рост опухоли на 80 %, вызывая апоптоз. Исследование экспрессии ПТГрП и его рецептора PTH1R при раке почки и изучение их ассоциации с появлением костных метастазов у больных показало, что в опухолевых клетках рака почки чаще экспрессируется PTH1R (обнаружен в 43 % наблюдений), чем ПТГрП (выявлен в 21,6 % случаев). Экспрессия PTH1R была благоприятным фактором, предсказывающим увеличение безрецидивной выживаемости больных. Экспрессия ПТГрП у больных раком почки сочеталась как со значительным уменьшением времени до развития метастазов, так и со значительным увеличением частоты развития метастазов в кости. При оценке клинического значения экспрессии рецепторов PTH1R у больных раком почки не было найдено никакой взаимосвязи с прогнозом костного метастазирования (Семенов Н.Н. и соавт., 2011; 2012).