Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Медведев В. Л., Ледванов М. Ю., Курзанов А. Н., Быков И. М.,
1.1.3.8. Паратгормон-родственный белок при хронической диабетической нефропатии
Конечная стадия почечной недостаточности из-за сахарного диабета, особенно диабета 2 типа, описана как медицинская катастрофа мирового масштаба (Ritz E. et al., 1999). Диабетическая нефропатия (ДН) характеризуется развитием протеинурии и последующего гломерулосклероза, состояниям, которым всегда предшествует развитие раннего гипертрофического процесса в клубочковом компартменте (Wolf G., Ziyadeh F.N., 1999). ДН характеризуется гипертрофией клубочковой и тубулярной структур почек, утолщением базальной мембраны, клубочковой гиперфильтрацией и накоплением компонентов внеклеточного матрикса в гломерулярном мезангии (гломерулоосклероз) и тубулярном интерстиции (тубулоинтерстициальный фиброз). Утолщение базальной мембраны, а также расширение мезангиальной матрицы связанны с ухудшением функции клубочков (протеинурия) (Osterby R. et al., 2001; White K.E., Bilous R.W., 2000).
Гипертрофия тубулоэпителиальных, а также клубочковых клеток, включая как висцеральные эпителиальные (подоциты), так и мезангиальные клетки, является ранним признаком поражения почек диабетом (Powers A.C., 2005; Wolf G., 2004). Известно, что при дабете происходит гипертрофия подоцитов, связанная с уменьшением их количества на клубочек (Kriz W. et al., 1998; Mifsud S.A. et al., 2001; Pagtalunan M.E. et al., 1997). Со временем гипертрофия подоцитов может стать неадаптивным ответом, ведущим к гломерулосклерозу. Механизмы, с помощью которых высокое содержание глюкозы (HG) приводит к гипертрофии почечных клеток, до сих пор полностью не изучены. Показано, что гипертрофия, вызванная HG, включает раннюю активацию ренин-ангиотензиновой системы с последующей индукцией TGF-β1, что, в свою очередь, активирует регуляторный белок p27Kip1 (Pantsulaia T., 2006; Wolf G. et al., 1998; Xu Z.G. et al., 2005), вовлеченный в ингибирование клеточного цикла с последующим увеличением синтеза клеточного белка (Huang H.C., Preisig P.A., 2000). TGF-β признан важным медиатором хронических заболеваний почек, которые характеризуются накоплением внеклеточногоматрикса (ECM) и развитием гломерулосклероза (Bottinger E.P., 2007; Lopez-Hernandez F.J., Lopez-Novoa J.M., 2012; Sutariya B. et al., 2016). Гипертрофия мезангиальных клеток является одним из самых ранних морфологических изменений при ДН (Wolf G., Ziyadeh F.N., 1999). Гипертрофированные MC секретируют больше белка ECM, что приводит к расширению мезангиального матрикса (Hu C. et al., 2015). TGF-β играет ключевую роль в накоплении ECM (McKay N.G. et al., 1993; Poncelet A.C., Schnaper H.W., 1998; Kolm V. et al., 1996).
В экспериментальном исследовании (Wu S.Z. et al., 2017) было изучено взаимодействие между передачей сигналов ПТГрП и TGF-β1 в MC крыс и роль ПТГрП в накоплении ECM. Показано, что воздействие ПТГрП значительно увеличило экспрессию белка фибронектина (FN) через 24 часа, в отличие от раннего ингибирующего эффекта на TGF-β1 или HG-индуцированную активацию FN. Этот дифференциальный эффект на экспрессию белка FN можно объяснить возвращением как PTH1R, так и рецептора TGF-β II типа (TβRII) в плазматическую мембрану в этот более поздний момент времени, что позволяет передавать сигналы через эти рецепторы. Установлено, что острое и хроническое системное введение ПТГрП оказывает различное влияние на диабетическую почку. Кратковременное введение ПТГрП может иметь ренопротективные эффекты из-за снижения активности передачи сигналов TGF-β при ДН, тогда как хроническое введение ПТГрП способствует накоплению ECM, опосредованному TGF-β1. У диабетических крыс короткое воздействие ПТГрП индуцирует интернализацию комплекса PTH1R-TβRII и предотвращает HG и TGF-β-опосредованную активацию Smad2/3 и активацию FN в MC крыс. Однако интернализованные рецепторы возвращаются на поверхность клетки после длительного воздействия ПТГрП и обеспечивают ПТГрП-индуцированную активацию FN. Эти данные продемонстрировали двойную роль ПТГрП в передаче сигналов TGF-β и повышающей регуляции ECM в MC. Информация о перекрестном взаимодействии между ПТГрП и TGF-β1 в почках представлена данными свидетельствующими, что непрерывная экспрессия или инкубация с ПТГрП индуцирует активацию TGF-β в MC и подоцитах (Ortega A. et al., 2012; Romero M. et al., 2010). Сообщалось, что длительное воздействие ПТГрП на культивируемые человеческие МС в отсутствие экзогенных факторов роста вызывает пролиферативный эффект (24 часа) с последующей гипертрофией в течение 72 часов (Ortega A. et al., 2012; Bosch R.J. et al., 1999; Hochane M. et al., 2013), который опосредуется TGF-β1 (Ortega A. et al., 2012).