Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Медведев В. Л., Ледванов М. Ю., Курзанов А. Н., Быков И. М.,
1.1.2.2. Влияние паратгормон-родственного протеина на экскрецию кальция и фосфора
Было показано, что ПТГрП, действуя через рецептор PTH1R, может имитировать действие ПТГ, в частности, стимулируя реабсорбцию кальция клетками почечных канальцев (Yates A.J.P. et al., 1988). Почечные эффекты ПTГрП во многом определяются стимуляцией аденилатциклазы в почечных клетках. Часть внутриклеточного цАМФ, поступает в просвет почечных канальцев и выделяется как нефрогенная часть мочевого цАМФ. Циклический АМФ, по-видимому, опосредуют многие из клеточных ответов на ПТГрП и в том числе фосфатурию. Этот ответ происходит с участием протеинкиназы-А, а также протеинкиназой-С опосредованной интернализацией (тип II) Na+/РО4 ко-транспортера, что приводит к снижению реабсорбции фосфата (Murer H. et al., 2003).
ПTГрП-индуцированная стимуляция реабсорбции кальция происходит преимущественно путем активного транспорта в трансцеллюлярной восходящей части петли Генле и в дистальных канальцах. Третий основной эффект ПTГрП в почках состоит в его влиянии на активность почечной 1-альфагидроксилазы. Внутривенное введение N-концевого фрагмента ПTГрП как животным так и человеку приводит к повышению содержания в сыворотке 1,25 (OH)2D (Horiuchi N. et al., 1987). В экспериментах на хронически канюлированных зародышах овцы в течение последней пятой части беременности исследовали роль ПТГрП-(1-34) и ПТГрП-(1-141) на экскрецию с мочой кальция. Инфузия этих пептидов привела к значительному увеличению концентрации общего кальция в плазме плода, но не влияла на концентрацию в плазме или скорость экскреции фосфата с мочой. Инфузия ПТГрП-(1-34), либо ПТГрП-(1-141) также приводила к увеличению осмоляльности и pH мочи плода. Был сделан вывод о том, что ПТГрП может играть важную роль в регуляции функции почек плода (MacIsaac R.J. et al., 1993).
В экспериментах с использованием изолированной перфузированной почки крысы сравнили эффекты ПТГрП и ПТГ на почечный цАМФ и экскрецию электролита. Перфузия ПТГрП(1-34) увеличивала экскрецию цАМФ и уменьшала экскрецию кальция. Человеческий ПТГ(1-34) не вызывал значительных изменений в экскреции кальция, в то время как увеличение экскреции цАМФ было сходным с таковым при перфузии ПТГрП. При более высоких концентрациях ПТГ и ПТГрП экскреция кальция была еще более снижена в то время как экскреция фосфатов увеличилась. ПТГрП вызывал статистически значимое снижение рН мочи по сравнению с контролем. При низких и высоких концентрациях обоих гормонов рН в моче был ниже при перфузии ПТГрП по сравнению с ПТГ. Таким образом, ПТГрП, подобно ПТГ, действует на почки, увеличивая экскрецию цАМФ и фосфатов и снижая экскрецию кальция, но эффекты ПТГрП более выражены (Ebeling P.R. et al., 1989).
ПТГрП снижает реабсорбцию тубулярного фосфата благодаря его ПТГ-подобному ренотропному действию. Было показано, что трансформирующий фактор роста-бета (TGF-бета), значительно подавляет натрий-зависимую транспортную систему фосфата, присутствующую в апикальной мембране почечных эпителиальных клеток Взаимодействие между ПТГрП и TGF-бета и было исследовано с использованием клеточной культуры почек опоссума. Было показано, что TGF-бета ослабляет ингибирование транспорта фосфата, опосредованного ПТГрП. 18-часовая инкубация с TGF-бета привела к значительному снижению ответа цАМФ, вызванного ПТГрП. Количество сайтов связывания ПТГрП (1-34) в клетках, обработанных TGF-бета, снижалось при неизменном сродстве. Выработка цАМФ, стимулированная форсколином и простагландином Е2, не был существенно изменена при воздействии TGF-бета. Следовательно, TGF-бета снижал транспорт фосфора в клетках почек опоссума, модулируя действие ПТГрП и уменьшая количество его рецепторов (Law F. et al., 1993).
Установлено, что почечная экспрессияПТГрП и экспрессия мРНК рецептора PTH1R не изменялись у крыс с овариэктомией. Однако на фоне заместительной терапии эстрогенами значительно увеличиласьэкспрессия почечной мРНК ПТГрП без очевидных изменений в экспрессии мРНК почечного рецептора PTH1R и активации аденилатциклазы. Эти данные свидетельствуют о вероятности локальной регуляция гена ПТГрП эстрогенами в почке. Полученные результаты также показали, что в почках фармакологическое действие эстрогенов может быть частично опосредовано ПТГрП (Cros M. et al., 1998)