Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

1.3. Рецепторы лигандов семейства паратиреоидного гормона

Лиганд-рецепторное семейство ПТГ млекопитающих включает рецепторы PTHR1 (ПТГ/ПТГрП), PTHR2 (ПТГ2), PTHR3 и четыре родственных лиганда (PTH, паратгормон-родственный белок (ПТГрП), tuberoinfundibular пептид из 39 аминокислотных остатков (TIP39) и PTH-L или TIP38. Количество рецепторов, идентифицированных для лигандов семейства ПТГ, варьируется от двух у млекопитающих (PTHR1 и PTHR2), до трех у костистых рыб, которые, по-видимому, не имеют полного комплемента дублированных PTHR-рецепторов, но вместо этого содержат ортологи млекопитающих и третий рецептор (PTHR3) (Rubin D.A., J́üppner H., 1999). Три рецептора, кодируемые отдельными генами у рыб, опосредуют действия ПТГ и ПТГрП, тогда как у наземных позвоночных до сих пор были обнаружены только два рецептора. Рецептор ПТГ/ПТГрП активируется ПТГ и ПТГрП, но не TIP39. Рецептор ПТГ2 активируется TIP39, но не ПТГрП (рис. 4).

Рис. 4. Взаимодействие лигандов и рецепторов семейства паратиреоидного гормона. Селективность связывания ПТГ, ПТГрП, TIP38 и TIP39 с рецепторами PTHR1, PTHR2 и PTHR3

ПТГ сильно активирует рецептор ПТГ2 человека, но является слабым частичным агонистом этого рецептора у крысы и рыбки данио. Взаимодействие рецептора с G-белком увеличивает селективность связывания рецептора ПТГрП и TIP39. Несмотря на различные первичные структуры, вторичные структуры ПТГ, ПТГрП и TIP39 весьма схожи. Каждый лиганд содержит N-концевую и С-концевую а-спираль во вторичных структурах. Менее хорошо охарактеризована структура лиганда, связанного с рецептором. Ориентация взаимодействия рецептор-лиганд очень схожа для связывания ПТГ и ПТГрП с рецептором ПТГ/ПТГрП и TIP39 с рецептором ПТГ2. Лиганды связываются в соответствии с двухпозиционным механизмом, в котором С-концевая часть лиганда связывает внеклеточный N-концевой домен рецептора (N-взаимодействие), а часть N-концевого лиганда связывается с юкстамембранным доменом рецептора (J-взаимодействие). N-взаимодействие обеспечивает большую часть энергии связи ПТГ/ПТГрП-рецептора для ПТГ и ПТГрП, но обеспечивает меньшую энергию для взаимодействия ПТГ2-рецептора с TIP39. J-взаимодействие стимулирует активацию G-белка. Для взаимодействия ПТГ с ПТГ/ПТГрП-рецептором, компонент, генерирующий эффективность J-взаимодействия, не зависит от N-домена рецептора и C-концевой части лиганда.