Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

2.2. Лечение внебольничной пневмонии на фоне гриппа А (H1N1)pdm09

Всем пациентам с тяжелой внебольничной пневмонией показано назначение системных АМП и адекватная инфузионная терапия, по показаниям используются другие фармакологические методы лечения – системные ГКС, иммуноглобулины, респираторная поддержка [3, 18, 19].

С целью профилактики системных тромбоэмболий при тяжелой внебольничной пневмонии показано назначение низкомолекулярных гепаринов или нефракционированного гепарина, для профилактика стрессовых язв используются антисекреторные препараты; рекомендуется ранний перевод пациентов на энтеральное питание [3, 18, 19, 21].

Антимикробная терапия

I. Антибактериальные препараты [30, 40, 43]

● β-лактамные антибиотики

β-лактамным антибиотикам принадлежит ведущая роль в лечении тяжелой внебольничной пневмонии, что обусловлено их мощным бактерицидным действием в отношении ряда ключевых возбудителей ВП, в первую очередь S. pneumoniae, низкой токсичностью, многолетним опытом эффективного и безопасного применения. Несмотря на рост МПК пенициллина для S. pneumoniae, при адекватном дозировании препарат сохраняет высокую эффективность в отношении подавляющего большинства клинических изолятов данного возбудителя.

Ампициллин, помимо высокой активности в отношении S. pneumoniae, действует на штаммы H. influenzae, не продуцирующие β-лактамазы. Преимуществом ингибиторо-защищенных аминопенициллинов является активность в отношении β-лактамазо-продуцирующих штаммов H. influenzae, метициллиночувствительных S. aureus, энтеро-бактерий и неспорообразующих анаэробов, продуцирующих чувствительные к ингибиторам β-лактамазы. Оксациллин может назначаться при ВП, вызванной метициллиночувствительным S. aureus.

Среди цефалоспоринов ключевыми препаратами для эмпирической терапии тяжелой внебольничной пневмонии являются цефотаксим и цефтриаксон, которые сохраняют активность в отношении большинства штаммов S. pneumoniae, характеризуются высокой активностью против H. influenzae и ряда энтеробактерий. Важным фармакокинетическим преимуществом цефтриаксона является длительный период полувыведения, позволяющий вводить его однократно в сутки. Одним из недостатков цефалоспоринов III поколения является низкая природная активность в отношении S. aureus.

Цефалоспорины III поколения с антисинегнойной активностью (цефтазидим, цефоперазон/сульбактам), а также цефепим используются при инфицировании P. aeruginosa; цефазолин может назначаться при внебольничной пнемонии, вызванной метициллино-чувствительным S. aureus.

В 2012 г. в РФ для лечения внебольничной пневмонии у взрослых зарегистрирован новый цефалоспорин из группы антиMRSA цефемов – цефтаролин. Ключевыми преимуществами препарата является высокая активность в отношении S. pneumoniae, изолятов, резистентных к аминопенициллинам, цефтриаксону, макролидам и фторхинолонам, а также действие на MRSA.

Среди карбапенемов ключевое место в режимах эмпирической АБТ внебольничной пневмонии принадлежит эртапенему, обладающему высокой активностью в отношении большинства «типичных» бактериальных возбудителей, за исключением MRSA и P. aeruginosa. Имипенем и меропенем являются препаратами выбора при подозрении на инфицирование P. aeruginosa. Все карбапенемы могут использоваться у пациентов с факторами риска аспирации, данная группа АМП сохраняет активность против БЛРС-продуцирующих энтеробактерий.

Для всех β-лактамных антибиотиков характерно отсутствие клинически значимой активности в отношении «атипичных» бактериальных возбудителей (L. pneumophila, M. pneumoniae, C. pneumoniae).

● Макролиды

Основным преимуществом макролидов при лечении пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией является высокая активность в отношении «атипичных» микроорганизмов, в первую очередь L. pneumophila. Макролиды используются при лечении легионеллезной пневмонии, являются препаратами выбора при ВП, вызванной M. pneumoniae, C. pneumoniae, C. psittaci.

Применение макролидов в комбинации с β-лактамами улучшает прогноз при тяжелой внебольничной пневмонии, включая пациентов с пневмококковой бактериемией, что может быть связано с наличием у макролидов дополнительных неантимикробных эффектов (противовоспалительная, иммуномодулирующая активность). В нескольких наблюдательных исследованиях и основанном на их результатах метаанализе у пациентов с внебольничной пневмонией, находящихся в критическом состоянии комбинация β-лактамного АМП с макролидом обеспечивала лучший прогноз в сравнении с комбинацией β-лактам + фторхинолон.

Современные макролиды (азитромицин, кларитромицин) хорошо проникают в бронхиальный секрет и легочную ткань, создавая в них концентрации, превышающие таковые в сыворотке крови, характеризуются благоприятным профилем безопасности и отсутствием перекрестной аллергии с β-лактамными антибиотиками.

● Фторхинолоны

Среди препаратов данной группы наибольшее значение при тяжелой внебольничной пневмонии имеют респираторные фторхинолоны – моксифлоксацин и левофлоксацин, которые активны в отношении большинства ключевых возбудителей, включая S. pneumoniae, H. influenzae, энтеробактерии, метициллиночувствительные S. aureus (MSSA), «атипичные» бактериальные патогены. Необходимо отметить, что у препаратов есть ряд особенностей – в частности, моксифлоксацин обладает более высокой активностью в отношении S. pneumoniae, неспорообразующих анаэробов, левофлоксацин активнее против P. aeruginosa.

Хорошие микробиологические характеристики препаратов сочетаются с благоприятными фармакокинетическими параметрами (длительный период полувыведения, высокие концентрации в бронхиальном секрете и легочной ткани).

Левофлоксацин и моксифлоксацин в комбинации с цефалоспоринами III поколения являются альтернативным режимом эмпирической терапии тяжелой внебольничной пневмонии.

Фторхинолоны являются препаратами выбора при болезни Легионеров, наряду с макролидами могут использоваться при лечении внебольничной пневмонии, вызванной M. pneumoniae, C. pneumoniae, C. psittaci. Ципрофлоксацин применяется у пациентов с факторами риска/подтвержденным инфицированием P. aeruginosa.

● Препараты других групп

Среди аминогликозидов у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией определенное значение имеют препараты II–III поколения (амикацин, гентамицин и др.), обладающие значимой активностью против неферментирующих микроорганизмов (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Следует отметить, что аминогликозиды не активны в отношении S. pneumoniae, создают низкие концентрации в бронхиальном секрете и мокроте, для них характерно развитие ряда серьезных нежелательных лекарственных реакций (нефро- и ототоксическое действие, нервно-мышечная блокада). В связи с этим показания к применению данной группы лекарственных средств у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией должны быть строго ограничены – они могут назначаться как компонент эмпирической терапии у пациентов с факторами риска инфицирования P. aeruginosa, либо использоваться для этиотропной терапии инфекций, вызванных P. aeruginosa, Acinetobacter spp. (также в комбинации с β-лактамами или фторхинолонами).

Ванкомицин характеризуется высокой активностью в отношении полирезистентных грамположительных микроорганизмов, в первую очередь MRSA и S. pneumoniae, с чем связаны основные возможности применения препарата у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией. Препарат может назначаться пациентам с предполагаемым или подтвержденным инфицированием MRSA, а также использоваться у пациентов с пневмококковой пневмонией, вызванной полирезистентными S. pneumoniae. Следует отметить, что ванкомицин отличает вариабельная фармакокинетика, его применение должно сопровождаться проведением терапевтического лекарственного мониторинга; в случае инфицирования изолятами S. aureus с МПК ≥ 1,5 мкг/мл возрастает риск клинической неудачи при стандартном режиме дозирования.

Линезолид – антибактериальный препарат, относится к классу оксазолидинов. Основное клиническое значение препарата при тяжелой внебольничной пневмонией, как и ванкомицина, связано с высокой активностью в отношении S. pneumoniae и MRSA. Наряду с ванкомицином линезолид может использоваться у пациентов с пневмококковой пневмонией, а также назначаться пациентам с MRSA-инфекцией. Преимуществами линезолида в случае инфицирования MRSA по сравнению с ванкомицином является меньший риск нефротоксического эффекта.

Линкозамиды (в первую очередь клиндамицин) могут использоваться при подтвержденном инфицировании MSSA, а также предполагаемой аспирации (в составе комбинированной терапии); альтернативой клиндамицину при аспирационной внебольничной пневмонии может быть метронидазол .

Сравнительная активность антибактериальных препаратов в отношении ключевых бактериальных возбудителей тяжелой внебольничной пневмонии представлена в табл. 10 [5, 12, 23].

Выбор режимов эмпирической АМТ тяжелой внебольничной пневмонии

При тяжелой внебольничной пневмонии назначение антибактериальных препаратов должно быть неотложным; отсрочка c началом АБТ на 4 часа и более существенно ухудшает прогноз. В случае развития септического шока это время целесообразно сократить до 1 часа.

Таблица 10

Активность различных антибиотиков в отношении ключевых возбудителей
тяжелой внебольничной пневмонии

Название АМП

S. pneumoniae
(ПЧП)

S. pneumoniae
(ПРП)

H. influenzae

Legionella spp.

S. aureus
(MSSA)

S. aureus
(MRSA)

Enterobac-teriaceae

P. aeruginosa

 

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Бензилпени-
циллин

+++

0

+

0

0

0

0

0

+

Аминопени-
циллины

+++

++

++

0

0

0

0

0

+

Амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам

+++

++

+++

0

+++

0

+

0

+++

Пиперациллин/тазобактам

+++

0

+++

0

+++

0

+++

+++

+++

Оксациллин

+

0

0

0

+++

0

0

0

0

Цефотаксим, цефтриаксон

+++

++

+++

0

+

0

++

0

+

Цефтазидим

+

0

+++

0

0

0

++

+++

+

Цефоперазон/сульбактам

+

0

+++

0

0

0

+++

++

++

Цефепим

+++

++

+++

0

+++

0

++

+++

+

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Цефтаролин

+++

+++

+++

0

+++

++

++

0

0

Эртапенем

+++

++

+++

0

++

0

+++

0

+++

Имипенем, меропенем

+++

++

+++

0

+++

0

+++

+++

+++

Макролиды

++

+

+

+++

++

0

0

0

0

Мокси-
флоксацин

+++

+++

+++

+++

+++

+

++

+

++

Левофлоксацин

++

++

+++

+++

++

+

++

++

0

Ципро-
флоксацин

+

+

+++

+++

+

0

+++

+++

0

Ванкомицин

++

++

0

0

++

+++

0

0

0

Линезолид

+++

+++

+

0

+++

+++

0

0

0

Аминоглико-
зиды II–III

0

0

+

0

+

0

+++

++

0

Клиндамицин

++

+

+

0

+++

+

0

0

+++

Примечание: +++ – высокая активность, подтверждённая клиническими данными, может быть препаратом выбора; ++ – активность, подтверждённая клиническими данными, может быть препаратом альтернативы; + – низкая активность АМП; 0 – отсутствие клинически значимой активности (в некоторых случаях активность только in vitro); 1 – при отсутствии активности против грам(–) анаэробов препарат расценивается как неактивный.

Стартовая АБТ тяжелой внебольничной пневмонии предполагает внутривенное введение АМП, т.к. данный путь доставки обеспечивает наиболее высокую и предсказуемую биодоступность, не зависящую от полноты и скорости всасывания препаратов в ЖКТ. В дальнейшем по мере клинической стабилизации возможет перевод пациента на пероральный прием АМП в рамках концепции ступенчатой терапии [5, 12, 23].

Выбор режима эмпирической АМТ тяжелой внебольничной пневмонии зависит от наличия факторов риска инфицирования P. aeruginosa, предполагаемой/документированной аспирации, клинических и/или эпидемиологических данных, свидетельствующих об инфицировании вирусами гриппа (табл. 11) [5, 12, 23].

Таблица 11

Рекомендации по эмпирической антимикробной терапии
тяжелой внебольничной пневмонии

Тяжелая
внебольничная пневмония

Эмпирической антимикробная терапия

1

2

Пациенты без факторов риска инфицирования P. aeruginosa1 и аспирации

Цефтриаксон, цефотаксим, амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, цефепим, цефтаролин, эртапенем в/в + азитромицин или кларитромицин в/в

или Моксифлоксацин, левофлоксацин в/в + цефтриаксон, цефотаксим в/в

Пациенты с факторами риска инфицирования P. aeruginosa1

Пиперациллин/тазобактам, цефепим, меропенем, имипенем/циластатин в/в + ципрофлоксацин

или левофлоксацин в/в2

Пациенты с факторами риска инфицирования P. aeruginosa1

Пиперациллин/тазобактам, цефепим, меропенем, имипенем/циластатин в/в + аминогликозид II–III поколения3 в/в + азитромицин или кларитромицин в/в

или Пиперациллин/тазобактам, цефепим, меропенем, имипенем/циластатин в/в + аминогликозид II–III поколения3 в/в + моксифлоксацин

или левофлоксацин в/в

1

2

Пациенты с подтвержденной/предполагаемой аспирацией

Амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, эртапенем, меропенем, имипенем/циластатин в/в

или Цефтриаксон, цефотаксим в/в + клиндамицин или метронидазол в/в

При наличии показаний всем пациентам дополнительно к антибактериальной терапии могут назначаться оселтамивир4 внутрь или занамивир ингаляционно

Примечание: 1 – длительная терапия системными ГКС в фармакодинамических дозах, муковисцидоз, вторичные бронхоэктазы, недавний прием системных АМП; 2 – левофлоксацин назначается в дозе 500 мг/2 раза в сутки; 3 – могут использоваться гентамицин, амикацин, тобрамицин; выбор препарата зависит от региональных/локальных данных чувствительности P. aeruginosa; 4 – у пациентов, нуждающихся в ИВЛ, при наличии бронхообструктивных заболеваний предпочтение следует отдавать оселтамивиру.

Таблица 12

Рекомендации по этиотропной АБТ ТВП
при инфицировании наиболее частыми возбудителями [5, 12, 23]

Возбудитель

Препараты выбора1

Альтернативные препараты1

1

2

3

S. pneumoniae

пенициллин-чувствительные штаммы

Ампициллин

Цефалоспорины:

– Цефотаксим

– Цефтаролин

– Цефтриаксон

Фторхинолоны:

– Левофлоксацин

– Моксифлоксацин

S. pneumoniae

пенициллино-резистентные штаммы

Цефалоспорины:

– Цефотаксим

– Цефтаролин

– Цефтриаксон

Фторхинолоны:

– Моксифлоксацин

– Левофлоксацин

Ванкомицин

Линезолид

1

2

3

S. aureus

метициллин-чувствительные штаммы

Оксациллин

Ингибиторзащищенные пенициллины:

– Амоксициллин/клавуланат

– Ампициллин/сульбактам

Фторхинолоны:

– Левофлоксацин

– Моксифлоксацин

Линезолид

H. influenzae

Ингибиторзащищенные пенициллины:

– Амоксициллин/клавуланат

– Ампициллин/сульбактам

Цефалоспорины:

– Цефепим

– Цефотаксим

– Цефтаролин

– Цефтриаксон

Фторхинолоны:

– Левофлоксацин

– Моксифлоксацин

Карбапенемы:

– Имипенем

– Меропенем

– Эртапенем

Legionella spp.

Левофлоксацин ± Рифампицин

Азитромицин ± Рифампицин

Доксициклин ± Рифампицин

 

Цефалоспорины:

– Цефепим

– Цефотаксим

– Цефтаролин

– Цефтриаксон

Карбапенемы:

– Имипенем

– Меропенем

– Эртапенем

Фторхинолоны:

– Левофлоксацин

– Моксифлоксацин

– Офлоксацин

– Ципрофлоксацин

Ингибитор-защищенные пенициллины:

– Амоксициллин/клавуланат

– Ампициллин/сульбактам

1

2

3

 

Карбапенемы:

– Имипенем

– Меропенем

– Эртапенем

Пиперациллин/тазобактам

Цефоперазон/сульбактам

C. burnetii

Доксициклин

Моксифлоксацин

Левофлоксацин

P. aeruginosa

Карбапенемы:

– Имипенем

– Меропенем

Цефалоспорины:

– Цефепим

– Цефтазидим

Пиперациллин/тазобактам

Ципрофлоксацин ± Аминогликозиды:

– Амикацин

– Гентамицин

– Тобрамицин

Примечание. 1 – для всех препаратов путь введения только внутривенный; 2 – только при подтвержденной чувствительности возбудителя.

Первоначальная оценка эффективности стартового режима АБТ должна проводиться через 48–72 ч после начала лечения. Основными критериями эффективности в эти сроки являются снижение температуры тела, выраженности интоксикации, ДН и ПОН (полиорганной недостаточности). Если у пациента сохраняются высокая лихорадка и интоксикация, прогрессируют симптомы заболевания или развиваются осложнения, АБТ расценивается как неэффективная. В этом случае необходимо пересмотреть выбранный режим АБТ [5, 12, 23].

При неэффективности АБТ на втором этапе необходимо провести обследование пациента для уточнения диагноза, выявления возможных осложнений внебольничной пневмонии и проанализировать результаты доступных к этому моменту микробиологических исследований.

При положительной динамике следует рассмотреть возможность перевода пациента на пероральные АБП в рамках ступенчатой
терапии. Ступенчатая АБТ предполагает двухэтапное применение АБП, при котором терапия начинается с внутривенного введения антибиотика с последующим переходом на пероральный прием того же препарата, либо АБП с сходным спектром активности и механизмом действия. Переход осуществляется сразу после стабилизации клинического состояния пациента.

Цель ступенчатой терапии заключается в уменьшении длительности парентеральной АБТ, что обеспечивает сокращение сроков пребывания пациента в стационаре и риска осложнений, уменьшение стоимости лечения при сохранении высокой клинической эффективности. Оптимальным вариантом ступенчатой АБТ является последовательное использование двух лекарственных форм (для парентерального введения и приема внутрь) одного и того же АБП. Возможно последовательное применение препаратов, близких по своим антимикробным свойствам. Важнейшим критерием выбора АМП для второго этапа ступенчатой терапии является высокая и предсказуемая биодоступность при приеме внутрь [5, 12, 23].

Для ступенчатой терапии можно использовать следующие АБП: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, левофлоксацин, моксифлоксацин, кларитромицин, азитромицин, линезолид, клиндамицин. Для некоторых АБП, не имеющих лекарственных форм для перорального применения, возможна замена на близкие по антимикробному спектру препараты (например, цефотаксим, цефтриаксон → амоксициллин/клавуланат).

Переход с парентерального на пероральный режим АБТ должен осуществляться при стабилизации гемодинамических показателей пациента, нормализации температуры тела и улучшении клинических симптомов и признаков тяжелой внебольничной пневмонии.

При принятии решения о переводе на пероральный прием АБП целесообразно использовать следующие критерии [5, 12, 23]:

● снижение температуры тела до субфебрильных цифр (< 37,5 °C) при двух измерениях с интервалом 8 часов;

● уменьшение выраженности одышки;

● отсутствие нарушения сознания;

● положительная динамика со стороны других симптомов и признаков заболевания;

● отсутствие нарушений всасывания в ЖКТ;

● согласие (настроенность) пациента на пероральное лечение.

На практике возможность перехода на пероральный способ введения АБП появляется в среднем через 2–4 дня с момента начала лечения [5, 12, 23].

Оптимальная продолжительность применения АБП
при тяжелой внебольничной пневмонии
до настоящего времени не определена

Выбор оптимальной продолжительности АБТ у пациентов с ВП зависит от различных факторов – возраста, сопутствующих заболеваний, состояния иммунной системы, наличия осложнений, скорости «ответа» на стартовую АБТ, характеристик назначенного АБП, выявляемых возбудителей.

По мнению экспертов, при тяжелой внебольничной пневмонии неуточненной этиологии продолжительность АБТ должна составлять 10 дней. Более длительные курсы АБТ (14–21 день) рекомендуются при развитии осложнений заболевания (эмпиема, абсцесс), наличии внелегочных очагов инфекции, инфицировании такими возбудителями, как S. aureus, Legionella spp., неферментирующие микроорганизмы (P. aeruginosa и др.). Длительность применения противовирусных препаратов (оселтамивир, занамивир) обычно составляет 5–10 дней. При решении вопроса об отмене АМП рекомендуется руководствоваться следующими критериями:

● температура тела ≤ 37,2 °С;

● отсутствие интоксикации;

● отсутствие дыхательной недостаточности (ЧДД < 20 в мин);

● отсутствие гнойной мокроты;

● количество лейкоцитов < 10×109/л, нейтрофилов < 80 %, «юных» форм < 6 %;

● отсутствие отрицательной динамики на рентгенограмме органов грудной клетки (при ее выполнении в указанные сроки) [5, 12, 23].

Сохранение отдельных клинических, лабораторных или рентгенологических признаков внебольничной пневмонии не является абсолютным показанием к продолжению АБТ или ее модификации. В подавляющем большинстве случаев их разрешение происходит самостоятельно. Рентгенологические признаки пневмонии разрешаются медленнее клинических симптомов, поэтому контрольная рентгенография органов грудной полости не является критерием для отмены АБП, а сохраняющаяся инфильтрация – показанием
к продолжению АБТ у пациентов с положительной клинической динамикой [5, 12, 23].

II. Противовирусные препараты

Среди противовирусных препаратов наибольшее клиническое значение при тяжелой внебольничной пневмонии принадлежит ингибиторам нейраминидазы – оселтамивиру и занамивиру, обладающих высокой активностью в отношении вирусов гриппа А и В.

Использование ингибиторов нейраминидазы критически больным пациентам, инфицированным вирусами гриппа улучшает прогноз, а также сокращает продолжительность выделения вируса, причем эффективность препаратов выше при их раннем назначении (≤ 48 ч с момента появления симптомов). Среди циркулирующих в настоящее время вирусов гриппа А (H3N2, H1N1pdm09) устойчивые к оселтамивиру штаммы встречаются редко, все они сохраняют чувствительность к занамивиру.

Оселтамивир и занамивир обладают сопоставимой эффективностью при гриппе, однако у критически больных пациентов, нуждающихся в ИВЛ препаратом выбора является выпускающийся в пероральной лекарственной форме оселтамивир. Занамивир также должен с осторожностью применяться у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой ввиду потенциального риска усиления бронхообструкции [5, 12, 23].

Завершая изложение материала по рассматриваемой проблеме, следует отметить, что, несмотря на то, что за период пандемии гриппа А(H1N1)pdm09 был накоплен достаточно большой опыт по диагностике и лечению таких больных, все же остаются не до конца решенными вопросы, касающиеся клинического и патогенетического течения внебольничной пневмонии на фоне гриппа.


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252