Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

12.1. Осложнения при использовании гормональных методов контрацепции

Тяжелые патологические состояния, которые могут развиться вследствие применения методов контрацепции либо не связанные с ними, но возникшие в период их использования, встречаются редко (1/1000-1/10 000) и очень редко (менее 1/10 000).

Тем не менее, важно проинформировать женщину о том, что они возможны, и предоставить ей информацию о признаках серьезного расстройства здоровья с тем, чтобы незамедлительно принять меры для их купирования и смены метода контрацепции.

Осложнения, возникающие при использовании гормональных методов контрацепции, представлены в табл. 12.1.

Опыт применения комбинированных эстроген-гестагенных оральных контрацептивов (КОК) выявил их негативное влияние на риск тромботических осложнений.

Виды тромбозов. Среди тромботических осложнений, риск которых повышается при применении КОК, различают артериальные (острый инфаркт миокарда и инсульт) и венозные (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) тромбозы.

Частота тромбозов в женской популяции. Общая заболеваемость тромботическим инсультом и инфарктом миокарда у женщин репродуктивного возраста составляет 3 и 1 на 10000 женщин/лет, соответственно, и зависит от возраста.

Так, частота тромботического инсульта увеличивается с 0,3 на 10000 женщин в возрасте 15-19 лет до 6,4 на 10000 у женщин 45-49 лет в год, то есть более чем в 20 раз (Lidegaard O. et al, 2012).

Таблица 12.1

Признаки и симптомы тяжелых заболеваний, требующих обращения к врачу

Состояние

Признаки и симптомы

Тромбоз

глубоких вен

Сильная непрекращающаяся боль в ноге, иногда сопровождающаяся отеком и/или покраснением кожи

Внематочная

беременность

Боль в животе необычного характера или болезненность живота; отсутствие менструального кровотечения в ожидаемые сроки и наличие мажущих кровянистых выделений; головокружения; обмороки

Инфаркт

миокарда

Неприятные ощущения, чувство стеснения в груди; ощущение распирания, сдавления или боли в центральной части грудной клетки, длящееся дольше нескольких минут или периодически возникающие; разлитая боль и чувство онемения в одной или обеих руках, спине, челюсти или животе; одышка; холодный пот; тошнота

Заболевания

печени

Желтые белки глаз, желтоватый оттенок кожи; вздутие живота; болезненность или боли в животе, особенно в верхней его половине

Воспалительные заболевания

малого таза

Боль внизу живота; болезненность во время полового акта; патологические вагинальные выделения или кровотечение (различной интенсивности); лихорадка

Легочная

эмболия

Неожиданное появление одышки с возможным последующим ухудшением состояния (тяжелое дыхание, кашель), сопровождающееся повышением давления, учащением пульса и головокружением

Аллергическая реакция

Обширная сыпь, головокружение в результате снижения АД, затрудненное дыхание, потеря сознания (анафилактический шок)

Инсульт

Онемение или слабость мышц лица, рук или ног (зачастую одностороннего характера); спутанное сознание; затрудненная речь; нарушение зрения (один или оба глаза); нарушение способности к самостоятельному передвижению; головокружение; нарушенное равновесие и координация; сильная головная боль неясной этиологии

Синдром

токсического шока

Лихорадка; кожная сыпь; рвота; диарея, головокружение; мышечная боль

Заболеваемость инфарктом миокарда увеличивается от 0,04 на 10000 женщин в возрасте 15-19 лет до 3,8 на 10000 женщин 45-49 лет в год, то есть уже в 100 раз (Lidegaard O. et al, 2012).

Частота венозных тромбоэмболий (ВТЭ) составляет, по разным данным, от 2,1 до 4,7 случаев на 10000 женщин в год и также зависит от возраста женщин. Так, заболеваемость ВТЭ увеличивается от 0,7 на 10000 женщин-лет в возрасте 15-19 лет до 5,8 / 10000 женщин-лет у 45-49 летних (Lidegaard O. et al, 2011).

Исследователи констатируют, что у женщин до 30 лет, ВТЭ встречается чаще, чем артериальные тромбозы, в то время как среди женщин старше 30 лет, инсульт и инфаркт миокарда регистрируется чаще, чем венозные осложнения.

При беременности риск возрастает в среднем в 6 раз и составляет 9,5-30 случаев на 10000 женщин в год. В первые 6-8 недель послеродового периода частота венозных тромбозов увеличивается еще более значимо – в 14 раз и оценивается разными авторами от 19,4 до 50 случаев на 10000 женщин в год (Heit J. et al., 2005).

Частота тромбозов при приеме КОК. При использовании КОК частота ВТЭ составляет от 6 до 9,9 случаев на 10000 женщин в год, что в 1,5-2 раза больше, чем у не применяющих ГК женщин репродуктивного возраста (European Medicines Agency. Benefits…, 2014). Это значительно меньше, чем при беременности и в послеродовом периоде.

Летальность среди женщин с тромботическими осложнениями составляет около 1% для ВТЭ, 1,5% – для тромботического инсульта и около 10% – для инфаркта миокарда (Lidegaard O. et al, 2011).

Эксперты предупреждают, что все женщины, которые выбрали КОК для плановой контрацепции, должны быть информированы о риске венозной тромбоэмболии, и симптомах такого тромбоза в целях обеспечения раннего обращения для диагностики и лечения (European Medicines Agency. Benefits…, 2014).

Риск тромбозов при приеме КОК. Женщина в 20 лет имеет базовый риск ВТЭ 1 на 10000 женщин/лет. Если она использует ГК низкого риска, ее абсолютный риск будет 3 на 10000.

Если женщина имеет мутации V фактора Лейдена, абсолютный риск ВТЭ будет 24 на 10000, и, если она использует продукт в течение 10 лет, то абсолютный риск будет около 300 на 10000 женщин/лет, потому что риск увеличивается с каждым годом при увеличении возраста. Риск ВТЭ 3% является высоким для большинства женщин. Для женщин абсолютный риск после 10 лет использования будет около 6% (Lidegaard O., 2015).

Рассчитанный риск смерти, связанной с тромбоэмболией при приеме КОК, составляет 0,50 (95% ДИ: 0,30-0,84) на 100 000 женщин-лет (Sugiura K. et al., 2015).

Факторы риска, повышающие частоту артериальных тромбозов. В настоящее время доказано, что частота артериальных тромбозов повышается только при применении высокодозированных эстроген-гестагенных КОК, тогда как низкодозированные препараты, с дозой этинилэстрадиола (ЭЭ) менее 40 мкг в сут, у молодых здоровых женщин не вызывают повышение частоты острого инфаркта миокарда и ишемического или геморрагического инсульта (WHO. Collaborative Study…, 1997; Lidegaard O. et al., 2012; Gerstman B.B. et al., 1991).

Значимое влияние на развитие артериальных тромботических осложнений оказывает возраст старше 35-40 лет, гипертония, дислипидемия, ожирение и сахарный диабет. Указанные состояния являются независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, и в сочетании с КОК, даже низкодозированными, повышают риск инсульта и инфаркта у женщин (FDA. Office of surveillance…, 2011; Дикке Г.Б., 2015; Lidegaard O. et al., 2011; Lidegaard O. et al., 2012; Heit J. et al., 2005; European Medicines Agency. Benefits…, 2015).

Высокий риск артериальных тромботических осложнений также ассоциирован с курением. У курящих женщин в возрасте до 35 лет и не использующих ГК, показатель артериальных тромбозов в 2 раза выше, причем с увеличением возраста он повышается в 20 раз.

У женщин того же возраста, использующих КОК, курение увеличивает частоту артериальных тромбозов в 10 раз, составляя около 40 случаев на 10000 женщин в год, а у женщин после 35 лет – в сотни раз, достигая уже 485 случаев на 10000 женщин в год (WHO. Collaborative Study…, 1997; 1998).

В последние годы появились данные о некотором увеличении частоты артериальных тромбозов у женщин старше 35 лет, принимающих дроспиренон-содержащие КОК (Sidneya S. et al., 2012; Raps M. et al., 2012), но эти данные требуют дополнительного анализа.

Факторы риска, повышающие частоту венозных тромбозов. Вероятность венозных осложнений (преимущественно тромбозов глубоких вен) повышается, в отличие от артериальных, при приеме низкодозированных КОК (European Medicines Agency. Benefits…, 2015; Lidegaard O. et al., 2012; Raps M. et al., 2012).

При этом данный показатель значительно варьирует в зависимости от дозы и вида эстрогенного компонента, вида прогестагена, пути введения и наличия дополнительных факторов риска ВТЭ (European Medicines Agency. Benefits…, 2015; Lidegaard O. et al., 2009).

Наибольший вклад в развитие сосудистых венозных осложнений вносят заболевания свертывающей системы крови, причем как наследственные (мутация V фактора Лейдена, в гене протромбина, дефицит протеина С, S и антитромбина III), так и приобретенные (антифосфолипидный синдром). Самым неблагоприятным, увеличивающим риск ВТЭ в 10-30 раз при приеме КОК является наследственная мутация V фактора Лейдена и гена протромбина (FDA. Office of surveillance…, 2012; Manzoli L.
et al., 2012; Kemmeren J.M. et al., 2004).

Хирургические операции и иммобилизация (в том числе поездки на дальние расстояния) являются триггерными факторами и дополнительно повышают риск.

Чрезвычайно сложно оценить, но нельзя сбросить со счетов тот факт, что между ВТЭ и приемом КОК существует взаимосвязь, выраженная в эффекте ноцебо. Этот эффект может быть вызван или ухудшен вербальной суггестией, разнообразной (недостоверной) информацией, а также невнимательным прочтением аннотаций с перечислением побочных эффектов, которые приобретают все большее значение, не являясь при этом всегда достаточно очевидными. Это следует, впрочем, всегда учитывать при любой форме терапевтического лечения (Zahradnik H.P. et al., 2008).

Факторы, не влияющие на риск тромбозов. Варикозная болезнь не относится к дополнительным факторам риска развития как венозных, так и артериальных тромбозов у женщин, использующих ГК (Royal College of General Practitioners: Oral contraceptives…, 1997).

Созданные в последние годы контрацептивы, содержащие другие эстрогены (близкие к натуральным – эстрадиола валерат или 17 β-эстрадиол), не оказывают неблагоприятного влияния на факторы свертывания крови. Риск тромботических осложнений при их приеме такой же, как у женщин репродуктивного возраста, не использующих ГК (Westhoff C. et al., 2012; Agren U.M. et al., 2011). Но, в связи с отсутствием длительных масштабных исследований, подтверждающих их безопасность (в составе ГК они применяются сравнительно недавно), в рекомендациях ВОЗ (WHO. Medical eligibility criteria…, 2009) КОК с новыми эстрогенами объединены в общую группу с ЕЕ-содержащими средствами.

В отличие от комбинированных эстроген-содержащих средств, чисто прогестагенные ГК не оказывают неблагоприятного влияния на риск венозных и артериальных тромботических осложнений, частота которых не отличается от женщин, не использующих методы ГК (Lidegaard O.
et al., 2009). К ним относятся таблетки, содержащие только гестагены (Grimes D.A. et al., 2010), внутримышечная инъекция медроксипрогестрона ацетата (van Hylckama Vlieg A. et al., 2010), подкожный имплантат, содержащий этоногестрел (Brito M.B. et al., 2012), внутриматочная рилизинг-система с ЛНГ (van Hylckama Vlieg A. et al., 2010).

Роль эстрогенов в повышении риска тромбозов. Использование КОК вызывает изменения прокоагулянтных, антикоагулянтых и фибринолитических параметров, в результате чего наблюдается протромботический эффект. ЕЕ дозозависимо увеличивает коагуляционный потенциал свертывающей системы крови (Grow D.R., 2002). Так, КОК, содержащие
50 мкг ЕЕ и более, связаны с более высоким риском тромбоза по сравнению с КОК, содержащими 20-30 мкг ЕЕ. Показано, что низкодозированные средства, оказывают слабое влияние на свертывающую систему, изменения ее показателей происходят в пределах 10-15% и, как правило, находятся в пределах референсных значений (Gerstman B.B. et al., 1991; Vlieg A.V.H. et al., 2009). При наличии генетических факторов риска ВТЭ при увеличении дозы ЕЕ на 10 мкг риск увеличивается почти в 2 раза (Цит.: по Grow D.R. 2002).

Возможным механизмом тромботического влияния ЕЕ является его повышенная резистентность к активированному протеину С, отвечающему за антикоагулянтное звено гемостаза (Sandset P.M. et al., 2009). Этот показатель измеряется тестом количественной оценки влияния тромбина на резистентность протеина С и отражает активированное частичное тромбопластиновое время. Резистентность является свидетельством относительной неспособности протеина C расщеплять фактор VIII, что приводит к повышению тромботического и снижению антикоагулянтного потенциала крови. Повышение резистентности к активированному протеину С, которое имеет место под воздействием ЕЕ, ассоциируется с повышенным уровнем глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС). ЕЕ дозозависимо увеличивает выработку в печени этого транспортного белка, при этом с ним практически не связывается, что ведет к увеличению сывороточного уровня ГСПС в циркулирующей крови (Grow DR. et al., 2002). Показано, что повышение уровня ГСПС (более 70,0 пм) обнаруживается у больных с венозным тромбозом (ОШ = 1,92; 95% ДИ: 0,74-5,00) и отражает риск этого осложнения. Косвенным маркером нарушения антикоагулянтного потенциала рассматривается сывороточный уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) (Odlind V. et al., 2002; Raps M. et al., 2012).

Авторы выявили положительную корреляцию (рис. 12.1) для ГСПС с риском тромботических осложнений среди пользователей КОК.

77.tif

Рис. 12.1.Участоккорреляциимежду ГСПС (SHBG)иnAPCsr

определяется в 232 пользователей различных видов гормональных

контрацептивов, за исключением не-пользователейи пользователей

Cu-ВМС. Даны линейная линия и коэффициент корреляции.

Уравнение: log10 (SHBG) = 1,515 + (0,163 * nAPCsr); г = 0,69 (Р <0,001).

SHBG – половой гормон связывающий глобулин; nAPCsr –

соотношение чувствительности активированного протеина С; ВМС –

внутриматочная спираль (Raps M. et al., 2012)

Роль гестагенов в повышении риска тромбозов. Сегодня, после вывода из употребления таблеток с высоким содержанием эстрогена, тип прогестина в комбинированных препаратах является ключевым параметром для дифференциации между продуктами с высоким и низким относительным риском ВТЭ (Zahradnik H.P. et al., 2008).

Синтетические гестагены также влияют на уровень ГСПС, за счет потенциирования стимулирующего действия на него ЕЕ (Raps M. et al., 2012; Vlieg A.V.H. et al., 2009).

Наибольшей антиэстрогенной активностью в отношении ГСПС обладает левоноргестрел (ЛНГ). При приеме ЕЕ/ЛНГ, сывороточный уровень ГСПС не отличается от такового у женщин, не применяющих ГК. Другие сочетания гестагенов с ЕЕ приводят к повышению концентрации ГСПС в крови, и, соответственно, увеличивают риск (Raps M. et al., 2012; Odlind V. et al., 2002). Так, КОК, содержащие ЕЕ, в сочетании с дезогестрелом, гестоденом, дроспиреноном или ципротерона ацетатом (продукты высокого риска) увеличивают в 6 раз риск ВТЭ по сравнению с не-пользователями, и примерно в 2 раза – по сравнению с пользователями КОК с норэтистероном, ЛНГ или норгестиматом (продукты с низким уровнем риска) (рис. 12.2) (Lidegaard O., 2015; Odlind V. et al., 2002).

Однако изучение роли ГСПС вызвало споры между учеными (Raps M. et al., 2013; Stegeman B.H. et al., 2012; Committee for Medical…, 2005), и пока принято считать ГСПС лишь маркером повышенного риска тромботических осложнений, но не их причиной.

Установлено, что все КОК воздействуют на гемостатическую систему таким образом, что повышают прокоагуляторную активность, прежде всего, на начальной стадии использования, затем эти показатели вновь возвращаются к норме. В соответствии с этим повышается и риск возникновения ВТЭ при имеющейся предрасположенности в первые месяцы приема КОК (Zahradnik H.P. et al., 2008).

Частота тромботических осложнений при применении низкодозированных КОК с ЕЕ составляет в среднем 6-14 случаев на 10000 женщин в год, и напрямую зависит от гестагенной составляющей. Наименьший риск венозных тромбозов среди КОК, содержащих ЕЕ, имеют средства с ЛНГ и норгестиматом – 6-8 случаев на 10000 женщин в год (Lidegaard O.
et al., 2011; Lidegaard O. et al., 2012). Препараты с дезогестрелом, гестоденом, диеногестом и ципротерона ацетатом ассоциируются с более высокой частотой развития венозных тромбозов – 9-12 случаев на 10000 женщин в год (Lidegaard O. et al., 2011) и в 1,8-2,2 раза выше, чем у препаратов, содержащих ЛНГ. Наибольший тромботический риск имеют препараты, содержащие дроспиренон (Vlieg A.V.H. et al., 2009; Lidegaard O.
et al., 2011; Parkin L. et al., 2011), хотя не всеми исследованиями это подтверждается (Dinger J. et al., 2010).

78.tif

Рис. 12.2. Частота развития венозных тромбозов при применении

различных методов гормональной контрацепции (количество случаев

на 10000 женщин в год) [Цит. по: Пустотина О.А., 2014)

Примечание: Не испол – не использующие гормональные контрацептивы женщины репродуктивного возраста, ЛНГ-ВМС – внутриматочная система с левоноргестрелом, ЭЭ имплантат – подкожный имплантат с этоногестрелом, инъекции ДМПА – внутримышечная инъекция депо-медроксипрогестерона ацетата, ЛНГ/ЭЭ – левоноргестрел/этинилэстрадиол, НГМ/ЭЭ – норгестимат/этинилэстрадиол, ЭТН/ЭЭ ваг кол – вагинальное кольцо с этоногестрелом/этинилэстрадиолом, ДЗГ/ЭЭ – дезогестрел/этинилэстрадиол, ГСД/ЭЭ – гестоден/этинилэстрадиол, ДНГ/ЭЭ – диеногест/этинилэстрадиол, ЦПА/ЭЭ –
ципротерона ацетат/этинилэстрадиол, ДРП/ЭЭ – дроспиренон/этинилэстрадиол, НГМН/ЭЭ плас – норэлгестромин/этинилэстрадиол трансдермальный пластырь.

Риск тромбозов при использовании парэнтеральных ГК. По сравнению с не-пользователями ГК и после поправки на возраст, календарный год применения и образование, относительный риск подтвержденного ВТЭ у пользователей трансдермального пластыря составил 7,9 (95% ДИ: 3,5-17,7) и влагалищного кольца – 6,5 (95% ДИ: 4,7-8,9). Соответствующие случаи на 10000 женщин/лет воздействия были 9,7 и 7,8 событий. По сравнению с пользователями КОК, содержащих ЛНГ, скорректированный относительный риск ВТЭ у пользователей пластырей составил 2,3 (95% ДИ: 1,0-5,2) и вагинального кольца 1,9 (95% ДИ: 1,3-2,7) (Lidegaard O.
et al., 2012; Fleischer K. et al., 2009; Johnson J.V. et al., 2008).

Применение трансдермального пластыря, содержащего ЕЕ и норэлгестромин, сопровождается 9-14 случаями венозных тромбозов на 10000 женщин в год, что в 2 раза больше, чем при применении перорального препарата с аналогичным составом. У вагинального кольца, содержащего ЕЕ и этоногестрел, наоборот, частота венозных тромбозов в сравнении с таблетированными препаратами, содержащими дезогестрел, метаболитом которого является этоногестрел, и ЕЕ в той же дозе, риск ВТЭ в 1,5 раза ниже и составляет 6-11 случаев на 10000 женщин в год (Lidegaard O.
et al., 2009; Lidegaard O. et al., 2012).

Относительный риск несколько увеличивается у женщин, которые использовали подкожные имплантаты (1,4; 95% ДИ: 0,6-3,4), но не увеличивается при использовании ЛНГ-ВМС (0,6; 95% ДИ: 0,4-0,8).

В таблице 12.2 приведены результаты для различных конкретных групп продуктов, стратифицированных в соответствии с дозой эстрогена и прогестина, типа и способа введения.

B целом, степень влияния современных низкодозированных ГК на риск развития венозных тромботических осложнений, не смотря на некоторые различия, связанные с составом препарата, в 1,5-2 раза меньше, чем у курящих женщин и значительно уступает имеющемуся риску при беременности и в послеродовом периоде (рис. 12.3).

При этом потенциальная польза от их применения превышает все возможные риски у здоровых женщин моложе 40 лет.

Таблица 12.2

Относительный риск венозной тромбоэмболии среди пользователей различных типов гормональной контрацепции в соответствии с дозой эстрогена и прогестина, типа и способа введения

Доза эстрогена

Норэтистерон

Левонор-гестрел

Норгестимат

Дезогестрел или этоногестрел

Гестоден

Дроспиренон

Ципротерона ацетат

Комбинированные гормональные контрацептивы

50 мкг ЕЕ

Высокий

Высокий

         

30-40 мкг ЕЕ

Низкий

Низкий

Низкий

Высокий

Высокий

Высокий

Высокий

20 мкг ЕЕ

Низкий

Низкий

 

Высокий

Высокий

Высокий

 

Эстрадиол (Е2)

Данные ограничены (Е2В / диеногест)

   

Данные ограничены Е2 /НМГА)

     

Парентеральные

   

Высокий (пластырь)

Высокий (вагинальное кольцо)

     

Контрацептивы, содержащие только прогестины

Оральные

Нет риска

Нет риска

 

Нет риска

     

Парентеральные

Нет риска (МПА-депо)

Нет риска (МПА-депо)

 

Нет риска (Имплантат)

     

Примечание:

— данные отсутствуют; нет риска – RR<1,5; низкий риск – RR =
1,5–4; высокий риск – RR ≥ 5 (Lidegaard O. Thrombotic Risks with Hormonal Contraception. Glob. libr. women’s med. 2015).

79.tif

Рис. 12.3. Частота развития венозных тромбозов у женщин
репродуктивного возраста (количество случаев на 10000 женщин в год)

Примечание: Не испол – не использующие гормональные контрацептивы женщины репродуктивного возраста, КГК – комбинированные гормональные контрацептивы

Риск тромбозов среди женщин, начинающих использование КОК

Установлено, что все КОК воздействуют на гемостатическую систему таким образом, что повышают прокоагуляторную активность, прежде всего, на начальной стадии использования, затем эти показатели вновь возвращаются к базовому уровню.

В соответствии с этим повышается и риск возникновения ВТЭ при имеющейся предрасположенности в первые месяцы приема КОК (Zahradnik H.P. et al., 2008).

Стоит отметить, что перерыв в приеме КОК более, чем на четыре недели связан с более высоким риском развития ВТЭ при возобновлении приема (Dinger J. et al., 2010).

В соответствии с результатами исследования препаратов, содержащих дроспиренон и ЛНГ, процент возможного наступления ВТЭ среди новичков был выше, как и при приеме препаратов, содержащих другие гестагены, чем среди пациенток, перешедших с приема одного КОК на другой при отсутствии перерыва или, если длительность перерыва была менее четырех недель (Zahradnik H.P. et al., 2008).

Женщины с синдромом поликистозных яичников имеют относительный риск ВТЭ в возрасте 18-24 лет 3,26 (95% ДИ: 2,61-4,08), в 25-34 лет – 2,39 (95% ДИ: 2,12-2,70); в 35-45 лет – 2,05 (95% ДИ: 1,84-2,38). То есть, в молодежной группе, среди которых было больше новичков, и при наличии дополнительных факторов риска, связанных с СПКЯ, риск ВТЭ был в 1,6 раза выше, по сравнению со старшей возрастной группой, несмотря на то, что с увеличением возраста риск становится выше (Bird S.T. et al., 2013).

Риск ВТЭ у женщин с синдромом поликистозных яичников

Синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) страдают от 6% до 10% женщин репродуктивного возраста (по некоторым оценкам – 15%), то есть заболевание является распространенным расстройством эндокринной системы. Факторы риска для сердечно-сосудистых заболеваний, такие как гипертония, сахарный диабет, ожирение часто имеют место среди женщин с СПКЯ. Заболевание сопровождается гиперанрогенизмом, являющимся причиной гиперандрогенной дермопатии (акне, себорея, гирсутизм, алопеция), поэтому неконтрацептивные эффекты КОК с антиандрогенным действием широко используются у подростков и молодых женщин для улучшения симптомов и регуляции менструального цикла.

Однако, как было показано, КОК увеличивают риск ВТЭ, причем у КОК, содержащих 35 мкг ЕЕ и ЦПА – препаратов, часто используемых при симптомах гиперандрогенизма – он является наиболее высоким.

Кроме того, СПКЯ является самостоятельным фактором риска ВТЭ. Так, Bird S.T. et al. (2013) показали, что заболеваемость ВТЭ составила 6,3 на 10000 женщин/лет среди пациенток с СПКЯ, не принимающих КОК, что выше, чем в популяции в 6 раз и выше, чем у здоровых женщин, принимающих КОК низкого риска – в 2 раза. Заболеваемость ВТЭ у женщин с СПКЯ, принимающих КОК, составляет 23,7 на 10000 женщин/лет, в то время как у женщин без использования – 10,9 на 10000 женщин/лет. Женщины с СПКЯ, принимающие КОК, имеют относительный риск для ВТЭ в 1,5 раза выше – 2,14 (95% ДИ: 1,41-3,24) по сравнению с контролем, у которых риск был 1,55 (95% ДИ: 1,10-2,19).

По данным Seaman H.E. et al. (2003) отношение шансов ВТЭ у пациенток с СПКЯ при использовании ЕЕ/ЦПА по сравнению с традиционными КОК, было в 2 раза выше (2,20; 95% ДИ: 1,35-3,58). По сравнению с женщинами, которые не принимали КОК, ОШ составил 7,44 (95% ДИ: 3,67-15,08).

Производное 17-гидроксипрогестерона хлормадинона ацетат (ХМА) исторически относится ко второму поколению гестагенов, но всегда рассматривается несколько обособленно, как и ЦПА, – эти гестагены обладают подтвержденным антиандрогенным действием.

Риск наступления ВТЭ при приеме ЕЕ/ХМА сопоставим с ЛНГ. В исследовании, включавшем 62218 женщин (345964 циклов) произошло 6 случаев ВТЭ, что соответствует 2,4 на 10000 женщин-лет (Schramm G.A. et al., 2011). Как показал обобщенный анализ результатов 11 клинических и 8 неинтервенционных исследований, проведенных для более 400000 курсов приема, риск составляет 3,31 событий на 10000 женщин в год (Rabe T. et al., 2011).

Дроспиренон, обладающий не только антиандрогенными свойствами, но и антиминералкортикоидным эффектом, также довольно широко используется у женщин с СПКЯ. Ранее проведенные исследования, констатировавшие значительное повышение риска ВТЭ при его использовании, были небезупречны в методологическом плане (ретроспективный анализ, не учитывающий вмешивающиеся факторы риска) и были подвергнуты критике. Исследование большой базы данных из Израиля (Gronich N. et al., 2011) показало незначительное увеличение риска развития ВТЭ при приеме средств с дроспиреноном в сравнении с КОК, содержащих ЛНГ (ОР = 1,52; ДИ: 0,94-2,46). Однако валидации диагнозов не было проведено в этом анализе.

FDA недавно провело собственное исследование (Sidney S. et al., 2013), используя две большие базы данных здравоохранения. Они указывают на повышенный риск ВТЭ дроспиренон-содержащих КОК (ОР = 1,77; ДИ: 1,33-2,35). Вместе с тем, авторы признают, что для вынесения окончательно заключения не хватает важных сведений о сопутствующих факторах риска (ожирение, личной и семейной истории тромбоза, использовании ГК в анамнезе и курение), и что исследовательская группа анализировала КОК с различными дозировками эстрогена. FDA планирует дальнейшие исследования, чтобы попытаться лучше разъяснить эти вопросы.

В то же время последние имеющиеся данные показывают, что продукты, содержащие прогестины как 2-го, так и других поколений (в том числе дроспиренон и ЦПА) представляют собой безопасное лечение пациенток с СПКЯ. Okoroh E.M. et al. даже был отмечен защитный эффект КОК у женщин с СПКЯ (ОШ = 0,8; 95% ДИ: 0,73-0,98) (Okoroh E.M. et al., 2012).

Эксперты обращают внимание на необходимость тщательного выбора препарата с оценкой сердечно-сосудистостого риска, который должен контролироваться во время лечения. У тучных пациентов с СПКЯ с нормальной толерантностью к глюкозе и липидным профилем, препараты, содержащие прогестины 2-го поколения, могут быть предпочтительными из-за снижения риска ВТЭ. У пациентов с измененным профилем липидов или нарушением толерантности к глюкозе, прогестины 3-го поколения могут быть использованы, но, во время лечения, риск сердечно-сосудистых осложнений должен периодически переоцениваться. В особых случаях, метформин или статины могут быть добавлены к эстроген-гестагенным препаратам (Carmina E., 2013). До назначения КОК, клиницисты должны документировать отдельные факторы риска, включая возраст, курение, ожирение, толерантность к глюкозе, в том числе предиабет и диабет, гипертонию, дислипидемию (Yildiz B.O., 2015).

Рекомендации, основанные на доказательствах

  • У женщин моложе 35 лет сочетание нескольких факторов риска (двух и более) может быть противопоказанием к использованию КОК. При выборе гормональной контрацепции следует учитывать такие факторы риска как курение, гипертония, дислипидемия, ожирение и сахарный диабет, а также мигрень с аурой.
  • Заболевания свертывающей системы крови (тромбофилии) наследственные (мутация V фактора Лейдена, в гене протромбина, дефицит протеина С, S и антитромбина III) или приобретенные (антифосфолипидный синдром) являются самостоятельным фактором риска тромботических осложнений, при которых противопоказано использование КОК. Подозрение на наличие тромбофилии должно быть основано на тщательной оценке данных анамнеза (наличие тромбозов или тромбоэмболии в прошлом у женщины и/или её ближайших родственников, инфарктов и инсультов у родственников в возрасте до 45 лет, тромбоэмболических осложнений при беременности и/или после родов, мертворождений, ЗРП, преждевременной отслойки плаценты, раннем начале преэклампсии, HELLP-синдроме, тромбозах при использовании ранее гормональной контрацепции).
  • Для женщин подверженных повышенному риску тромбозов использование только прогестин-содержащих препаратов может быть хорошей альтернативой, потому что эти продукты не способствуют увеличению риска артериальных или венозных тромбозов.
  • Терапевтические решения для пациентов должны всегда быть индивидуальными и сопровождаться тщательной оценкой показаний к применению КОК и тромботического риска от их применения, выбором возможных альтернатив, основанных на предпочтениях пациентки, с помощью которых можно свести к минимуму любой дополнительный нежелательный эффект.
  • Поскольку отдельные факторы риска у женщины будут меняться с течением времени, существует необходимость регулярно повторно оценивать пригодность контрацептива, который она принимает.
  • Все женщины, которые выбрали КОК для плановой контрацепции, должны быть информированы о риске венозной тромбоэмболии, и симптомах такого тромбоза в целях обеспечения раннего обращения для диагностики и лечения.
  • Представляется целесообразным, чтобы прекратить использование КОК, по крайней мере, за 2 недели до операции и возобновить только после 3 недель после полной мобилизации.
  • Эффективная контрацепция с помощью препарата, содержащего хлормадинона ацетат, сопровождается несколькими важными неконтрацептивными преимуществами, такими как хороший контроль цикла, снижение объема менструальной кровопотери, уменьшение симптомов дисменореи, акне, себореи, гирсутизма при низком риске тромботических осложнений, сопоставимом с ЛНГ.

Информация для пациентов

  • Общеевропейская комиссия в 2013 году оценила преимущества и риски комбинированных оральных контрацептивов (КОК), в частности, риск образования тромбов, связанных с приемом этих препаратов. Эксперты подтвердили, что выгоды от приема КОК перевешивают риск образования тромбов, который является очень низким.
  • Если вы принимаете КОК, и у вас нет каких-либо проблем, то нет никаких оснований для прекращения их приема. Но важно, что бы вы были осведомлены о риске образования тромбов, связанных с этими лекарствами, даже если он очень низкий.
  • Риск образования тромбов в венах колеблется между разными препаратами, в зависимости от типа прогестагена (гормон), который они содержат, и колеблется от 5 до 12 случаев на 10000 женщин, которые используют их в течение года. Это сопоставимо с количеством случаев тромбозов каждый год на 10000 женщин, которые не используют КОК.
  • Вы также должны быть осведомлены о факторах, которые увеличивают риск тромбозов, и быть в курсе о том, как они могут меняться с течением времени. Факторы риска включают избыточный вес, увеличение возраста, наличие члена вашей семьи, который имел тромбозы в относительно молодом возрасте (например, моложе 45 лет), наличие мигрени или иммобилизация в течение длительного времени (например, из-за болезни или травмы). Ваш риск тромбоза будет также выше в первый год использования КОК. Вы должны обсудить с вашим врачом вопрос о том, какой тип контрацепции будет наиболее подходящим для вас.
  • При использовании КОК вы должны быть внимательны к признакам и симптомам возможного тромбоза, которые могут включать в себя сильную боль или припухлость в ногах, внезапную одышку, учащенное дыхание или кашель, боль в груди, слабость или онемение лица, руки или ноги. Если вы заметили любой из этих симптомов, следует немедленно обратиться к врачу.
  • Если у вас есть какие-либо вопросы или опасения, поговорите с вашим врачом.

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074