Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Алгоритм диагностики недифференцированной умственной отсталости, в том числе её Х-сцепленных форм
Анализ роли мутаций Х-сцепленных генов, структурных микроаномалий хромосомы Х, особенностей Х-инактивации и клинического
полиморфизма Х-сцепленных форм умственной отсталости у детей позволил разработать алгоритм диагностики данной группы заболеваний. На рисунке 46 представлен алгоритм диагностики XLMR у мальчиков. Согласно алгоритму, обследование проводится в несколько этапов.
Первым этапом обследования пробанда с умственной отсталостью является клинико-генеалогический анализ. После его проведения может быть установлен диагноз Х-сцепленного синдрома (А) либо несиндромальной умственной отсталости, сцепленной с хромосомой Х (Б). Возможна также клиническая диагностика наследственных заболеваний, связанных с мутациями аутосомных генов. Однако после клинико-генеалогического исследования остаётся большая группа детей с недифференцированными формами умственной отсталости (В), что требует расширения диагностического поиска с применением других методов. При выявлении типичной клинической картины Х-сцепленного синдрома необходим анализ мутаций соответствующего гена хромосомы Х. Если мутация определена, то диагноз следует считать установленным,
и рекомендуется обследовать мать пробанда на носительство. Обнаружение мутации у матери указывает на высокий (50 %) риск рождения больного ребёнка при каждой последующей беременности.
Рис. 46. Алгоритм диагностики недифференцированной умственной отсталости, в том числе ее Х-сцепленных форм, среди мальчиков с нарушениями интеллекта. Буквами А, Б и В обозначены три возможных направления диагностического поиска
Если анализ мутаций определённого гена недоступен или мутаций в гене не обнаружено, а фенотип указывает на синдромальную форму Х-сцепленной умственной отсталости, то осуществляется переход к следующему этапу – исследованию инактивации хромосомы Х у матери пробанда, выявление которой подтверждает диагноз Х-сцепленной умственной отсталости у пробанда и носительство у матери. Если сдвиг Х-инактивации не обнаружен при нормальном фенотипе женщины, то делается вывод о возникновении Х-сцепленного синдрома у пробанда в результате мутации de novo с низким риском его повторения в семье. При предположении несиндромальной Х-сцепленной умственной отсталости рекомендуется прежде всего провести исследование инактивации хромосомы Х у матери больного. Обнаружение сдвига Х-инактивации позволит установить диагноз Х-сцепленной умственной отсталости у ребёнка и носительство у матери, а также сделает более оправданным трудоёмкий поиск мутаций генов, связанных с несиндромальными формами патологии.
Среди форм умственной отсталости, которые остались недифференцированными после клинико-генеалогического исследования, диагностика осуществляется методом исключения: у части больных при цитогенетических и молекулярно-цитогенетических исследованиях могут быть обнаружены хромосомные аномалии, у другой части – моногенные заболевания. У оставшихся мальчиков необходимо использовать методы CGH либо arrayCGH для выявления микроделеций и микродупликаций хромосом [Iourov, 2016]. Если умственная отсталость остаётся недифференцированной после применения перечисленных выше методов, следует использовать анализ инактивации хромосомы Х.
При этом, обнаружение сдвига Х-инактивации у матерей мальчиков позволит отнести заболевание к группе Х-сцепленной умственной отсталости, а у матери определить носительство данной патологии. К исследованию Х-инактивации при недифференцированной умственной отсталости можно прибегнуть сразу, минуя другие методы.
При обследовании девочек с недифференцированной умственной отсталостью алгоритм выявления Х-сцепленной умственной отсталости в целом такой же, как у мальчиков, однако, анализ Х-инактивации необходимо осуществлять как у больных девочек, так и у их матерей. Интерпретация результатов исследования Х-инактивации у девочек с нарушениями интеллекта более сложна и требует учёта её особенностей у пробанда и матери.