Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

УМСТВЕННАЯ ОТСТАЛОСТЬ И ХРОМОСОМА Х

Воинова В. Ю., Юров И. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,

Особенности инактивации хромосомы Х при Х-сцепленных заболеваниях и состояниях, не являющихся Х-сцепленными

Значение изучения Х-инактивации при Х-сцепленных заболеваниях и, в частности, при XLMR, чрезвычайно велико как для решения фундаментальных задач, так и для клинической практики. В фундаментальных работах особенности Х-инактивации часто используются для объяснения патогенеза Х-сцепленных болезней вне зависимости от того, известен или нет ген, мутации которого вызывают заболевание. Феномен случайной (равной) Х-инактивации в клетках гетерозигот подтверждает то, что мутация не вызывает отставания в росте клеток или их летальности, и, возможно, генный продукт может переноситься из одной клетки в другую, а сдвиг Х-инактивации, очевидно, способствует задержке мутантных клеток в росте и их элиминации.

С точки зрения клинической практики, благодаря существованию феномена инактивации хромосомы Х, у женщин – носительниц Х-сцепленных мутаций можно наблюдать «мозаичные» клинические признаки, связанные с существованием в организме двух популяций клеток. Эти симптомы могут быть диагностически значимы. Наиболее яркими являются проявления, наблюдаемые на коже, которые соответствуют так называемым линиям Блашко, описанным еще в 1901 г. и представляющим собой следствие миграции клеток кожи в эмбриогенезе. Так, пигментные пятна при синдроме Блоха – Сульцбергера и очаги фокальной дермальной гипоплазии при синдроме Гольтца совпадают с линиями Блашко. Эти клинические наблюдения привели к созданию диагностических тестов, например, потовой пробы для женщин-носительниц Х-сцепленной гипогидротической эктодермальной дисплазии, у которых обнаруживают «мозаичное» нарушение потоотделения. Принято считать, что при упомянутых выше состояниях участки пораженной кожи содержат клетки с активной хромосомой Х, несущей мутацию, а участки нормальной кожи – клетки с активной нормальной хромосомой Х. Явление, подобное линиям Блашко, можно наблюдать и в других органах, что также помогает выявлять женщин-носительниц. Так, у носительниц окулоцереброренального синдрома (Лоу) может наблюдаться особая форма линейной катаракты, а при Х-сцепленном глазо-кожном альбинизме женщины-гетерозиготы имеют крапчатую или линейную депигментацию на глазном дне. При синдроме Гольтца наблюдаются линейные дефекты эмали зубов и характерные полосы при рентгенографии длинных трубчатых костей. Две популяции клеток можно наблюдать также в мозге при Х-сцепленной субкортикальной ламинарной гетеротопии (среди неврологов заболевание известно как «двойная кора»). Данное заболевание возникает вследствие мутаций гена DCX (doublecortin), которые ведут к нарушению миграции нейронов. Благодаря Х-инактивации одна популяция клеток с активной хромосомой Х без мутации образует нормальную кору, а другая – с активной хромосомой Х, несущей мутацию, отстает в процессе миграции, формируя второй слой коры, что обнаруживают при МРТ у девочек-гетерозигот. Очаги демиелинизации в мозге у матерей девочек с синдромом недержания пигмента также расценивают как проявление инактивации хромосомы Х [Happle, 2006].

Что касается практического значения лабораторных исследований Х-инактивации, то обнаружение её сдвига позволяет выявить женщин-носительниц Х-сцепленных мутаций, что значимо для диагностики Х-сцепленных заболеваний и их профилактики. Исследованиями последних лет было показано, что неслучайная инактивация хромосомы Х является характерным признаком различных форм Х-сцепленной умственной отсталости и может наблюдаться как у девочек с Х-сцепленными доминантными болезнями, так и у матерей-носительниц Х-сцепленных рецессивных мутаций. Plenge с соавторами [2002] обнаружили, что около половины матерей детей с ХLMR имеют значительный сдвиг Х-инактивации (более чем 80:20), который ведет к стертым формам заболевания, а в случае 100 % сдвига – к асимптоматическому носительству. Для использования анализа инактивации хромосомы Х в практических целях необходимы знания её особенностей при каждой из отдельных форм ХLMR. В последние годы проведен ряд исследований особенностей инактивации хромосомы Х как у девочек с XLMR, так и у матерей мальчиков с данной патологией. Изучалось также влияния Х-инактивации на фенотип гетерозигот [Юров и др., 2007; Fusco et al., 2004; Van Esch et al., 2005; Ørstavik, 2009].

Таблица 18

Особенности Х-инактивации у гетерозигот при некоторых Х-сцепленных формах умственной отсталости

Фенотип

Особенности

Х-инактивации

Нормальный

Наблюдаются клинические признаки
заболеваний

Равная Х-инактивация у большинства гетерозигот

Мышечная дистрофия Дюшенна (ген DMD)*

Синдром Хантера (IDS)

Синдром Леша-Нихана (HPRT)

Гипогидротическая эктодермальная дисплазия (EDA1)

Миотубулярная миопатия (MTM1)

Дефицит орнитинтранскарбамилазы (OTC)

Краниофронтоназальный синдром (EFNB1)

Болезнь Фабри (GLA)

Синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х (FMR1)

Синдром Ретта (MECP2)

Ранняя инфантильная эпилептическая энцефалопатия (CDKL5)

Синдром Айкарди (ген неизвестен)

Оро-фацио-дигитальный синдром (OFD1)

Сдвиг Х-инактивации у большинства гетерозигот.

Врожденный дискератоз (Х-сцепленный) (DKC1)

Синдром дистонии-глухоты-оптической нейропатии Мора-Транебьерг (DDP)

Синдром Барта (TAZ)

Анемия Фанкони (FANCB)

Синдром ATR-X (ATR-X)

Синдром дупликации гена MECP2(MECP2)

Гипогидротическая эктодермальная дисплазия с иммунодефицитом (NEMO)

Синдром MIDAS (MLS)

Синдром Блоха – Сульцбергера (недержания пигмента) (IKBKG)

Адренолейкодистрофия** (ABCD1)

Фокальная дермальная гипоплазия Гольтца (PORCN)

Синдром Мелника-Нидлса (FLNA)

Ото-палато-дигитальный синдром (FLNA)

Фронтометафизарная дисплазия (FLNA)

Примечания. * – названия заболеваний (акронимы генов);

** – сдвиг Х-инактивации способствует экспрессии мутантного аллеля.

В таблице 18 представлены Х-сцепленные формы умственной отсталости, при которых исследовались особенности Х-инактивации. Среди них выделяют следующие группы:

1. Заболевания, при которых у гетерозигот с нормальным фенотипом Х-инактивация, как правило, является случайной в силу отсутствия селекции клеток. Сдвиг Х-инактивации, способствующий экспрессии мутантного аллеля, в редких случаях описанный у носительниц этих болезней, ведет к появлению клинических признаков, тяжесть которых зависит от степени сдвига. Причиной этих редких случаев может быть, как случайный сдвиг Х-инактивации, так и гетерозиготность по другой, не выявленной Х-сцепленной болезни. При этом неравную инактивацию хромосомы Х не всегда удается наблюдать в клетках крови. Так, в одной из семей с дефицитом орнитинтранскарбамилазы она наблюдалась в клетках печени (но не крови) у девочек с тяжелым течением заболевания [Yorifuji et al., 1998].

2. Заболевания, при которых наблюдается преимущественно равная Х-инактивация, связаная с наличием патологических симптомов. В части случаев этих состояний наблюдаются стертые клинические признаки или нормальный фенотип вследствие сдвига Х-инактивации, способствующего экспрессии нормального аллеля. При некоторых заболеваниях из данной группы исследовалась связь Х-инактивации и тяжести клинических проявлений. Например, гетерозиготы по полной мутации гена FMR1 часто имеют клинические признаки синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х. При этом обнаружена корреляция между снижением IQ у женщин-носительниц и процентом активных хромосом Х, несущих мутацию, в клетках периферической крови [De Vries et al.,1997].

3. Заболевания, для которых характерна неравная Х-инактивация у гетерозигот вследствие селекции клеток. При большинстве этих нозологических форм выраженный сдвиг Х-инактивации ведет к нормальному фенотипу, но случаи отдельных заболеваний связаны с наличием клинических признаков. Именно для данной группы заболеваний исследование Х-инактивации является особенно диагностически значимым, т.к. позволяет выявлять носительниц патологии. Например, при синдроме Блоха-Сульцбергера у 98 % гетерозигот обнаруживается неравная инактивация хромосомы Х. Этот факт используют для подтверждения клинического диагноза и выявления асимтоматических носительниц, что особенно значимо в отсутствие возможностей исследования мутаций гена IKBKG.

В литературе представлен ряд работ, посвящённых исследованию Х-инактивации при структурных аномалиях хромосомы Х. В клетках женщин со структурными аномалиями хромосомы Х обычно преимущественно инактивируется аномальная хромосома. «Благоприятный» эффект Х-инактивации проявляется более легкими симптомами заболевания у большинства больных женского пола. При наличии таких структурных хромосомных аномалий, как делеции, кольцевые хромосомы Х и некоторые Х/аутосомные транслокации, может наблюдаться потеря гена XIST, и аномальная хромосома Х остается активной во всех клетках. При этой патологии частота умственной отсталости и других врожденных аномалий у женщин может быть довольно высока из-за нарушений баланса Х-сцепленных генов [Schluth et al., 2007]. При Х-сцепленной умственной отсталости, связанной с микроделециями и микродупликациями хромосомы Х, исследовались особенности Х-инактивации у матерей-носительниц. В большинстве проанализированных случаев эти женщины имели выраженный сдвиг инактивации хромосомы Х [Lugtenberg et al., 2006; Madrigal et al., 2007; Bauters et al., 2008б].

В работе Ørstavik [2009] рекомендуется при использовании исследований Х-инактивации в клинической практике учитывать ряд обстоятельств:

1) разные методы исследования Х-инактивации могут давать различные результаты,

2) исследования клеток крови или буккального эпителия могут не отражать особенностей Х-инактивации в других тканях,

3) возможность возникновения неравной Х-инактивации по стохастическим причинам может затруднять интерпретацию полученных результатов,

4) в большинстве работ исследовались женщины-носительницы, имеющие больных детей, которые могут не быть репрезентативной выборкой для всех носительниц,

5) данные литературы о сдвиге Х-инактивации при большинстве заболеваний представляют собой единичные разрозненные наблюдения и требуют дальнейшего накопления данных и их анализа.

Помимо перечисленных обстоятельств, необходимо иметь в виду, что сдвиг Х-инактивации может быть следствием ряда состояний, не являющихся Х-сцепленными. Так, неслучайная Х-инактивация может наблюдаться при аутоиммунных заболеваниях, например, системной склеродермии, системной красной волчанке, ревматоидном артрите и аутоиммунном тиреоидите [Chabchoub et al., 2009]. При этом у больных с данной патологией не обнаружено Х-сцепленных мутаций. Известно, что при аутоиммунных болезнях наблюдается образование антител к собственным белкам. Однако белки, синтезируемые в организме женщины, могут различаться в двух популяциях клеток с активными хромосомами Х, несущими разные аллели одного и того же гена. Например, сдвиг Х-инактивации в клетках тимуса ведет к неадекватному распознаванию собственных антигенов в других органах, где X-инактивация случайная, что увеличивает риск аутоиммунных процессов. Так, при исследовании склеродермии обнаружено значительное число женщин, имеющих сдвиг Х-инактивации в клетках крови и отсутствие его в клетках кожи. Авторами высказывается предположение о том, что Х-инактивация сама по себе может играть роль в возникновении аутоиммунных заболеваний [Ozbalkan et al., 2005]. Cдвиг Х-инактивации у женщин старше 60 лет может быть следствием возраста, а не носительства Х-сцепленных мутаций. Некоторые исследования показали, что частота сдвига Х-инактивации увеличивается с возрастом – после 60 лет. В образцах крови молодых женщин, взятых повторно с интервалом в 20 лет, наблюдались небольшие изменения, в то время как у женщин старше 60 лет был обнаружен сдвиг Х-инактивации. Биологическая причина, по мнению авторов, имеет в основе возрастную селекцию клеток [Hatakeyama et al., 2004]. Однако, в ряде работ не было обнаружено зависимости особенностей Х-инактивации от возраста [Юров и др., 2004 а]. Авторы пришли к выводу о том, что различие в оценке Х-инактивации разных возрастных групп может быть связано с методическими погрешностями, с высокой возрастной гетерогенностью исследуемых групп и возможным включением в исследования женщин с различными генетическими нарушениями, приводящими к сдвигу инактивации. Сдвиг Х-инактивации может возникать при болезнях, картированных на аутосомах, развивающихся вследствие нарушений импринтинга, как например, при синдромах Беквита-Видеманна и Прадера-Вилли. Частая причина этих болезней – однородительская (унипарентальная) дисомия в результате нерасхождения гомологичных хромосом 11 или 15 с последующей потерей гомологичной хромосомы другого родителя в одной из клеток трисомного эмбриона. Клетка, вернувшаяся в дисомное состояние, имеет пролиферативное преимущество перед трисомными клетками и в последующем составляет основную популяцию клеток плода. При потере третьей хромосомы после того, как в зародыше произошла Х-инактивация, все потомство данной клетки унаследует ту же активную и инактивированную хромосомы Х. Таким образом, у индивидуумов с унипарентальной дисомией будет наблюдаться почти 100 % сдвиг X-инактивации [Butler et al., 2007]. Сдвиг X-инактивации может наблюдаться у монозиготных близнецов. Монозиготные близнецы-гетерозиготы по мутации, вызывающей Х-сцепленное заболевание, являются иногда дискордантными по ее клиническим проявлениям. Одной из причин их дискордантного фенотипа может быть Х-инактивация, при этом только один из пары может демонстрировать сдвиг X-инактивации. Если разделение близнецов в эмбриогенезе происходит раньше инициации процесса X-инактивации, то редуцированное количество клеток у каждого из них может повысить возможность сдвига по стохастическим причинам [Haque et al., 2009]. Возможно, существуют и другие объяснения. Таким образом, сдвиг Х-инактивации не всегда указывает на Х-сцепленный характер наследования патологии, т.к. может наблюдаться по другим причинам, что необходимо учитывать при интерпретации полученных данных.

Анализ литературы свидетельствует о большой роли исследований Х-инактивации в изучении патогенеза XLMR [Юров и др., 2005 а; Воинова и др., 2010]. Однако значение анализа Х-инактивации для диагностики и профилактики XLMR в большинстве работ не было оценено. Использование анализа инактивации хромосомы Х в клинической практике требует знаний её особенностей при различных нозологических формах. Исследования, посвященные этой проблеме, охватывают лишь незначительное число Х-сцепленных форм умственной отсталости. При некоторых формах анализ Х-инактивации проведен у единичных больных, и данные носят противоречивый характер.


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074