Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

УМСТВЕННАЯ ОТСТАЛОСТЬ И ХРОМОСОМА Х

Воинова В. Ю., Юров И. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,

Клинический полиморфизм синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х

Среди наблюдавшихся нами больных с Х-сцепленными синдромами, проявляющимися преимущественно у гемизигот, наибольшую группу составили дети с синдромом умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х, – 49 больных мальчиков и девочек из 41 семьи. Симптомы этого заболевания были малоспецифичны, что вызвало трудности его клинической диагностики.

В данном разделе представлена клиническая характеристика 30 индивидуумов с этим заболеванием, которые были доступны детальному клиническому обследованию в стационаре. Среди 30 больных детей в возрасте от 1,5 до 17 лет было 27 мальчиков и 3 девочки. Все девочки были сибсами мальчиков с синдромом FRAXA (две родные сестры и одна двоюродная сестра). Анализ анамнестических данных показал, что в половине случаев (14) беременность протекала физиологически,а у 4 матерей наблюдалась угроза прерывания беременности, у 5 – токсикоз, у 2 – анемия. Все дети родились на 38–41 неделях беременности за исключением одного ребенка, который родился на 36 неделе. При анализе особенностей течения родов у матерей детей с синдромом FRAXA установлено, что 2 ребенка родились путём кесарева сечения, в 6 случаях наблюдались стремительные роды, в 3 – слабость родовой деятельности, у остальных – роды протекали физиологически. Состояние детей при рождении в большинстве случаев оценивалось как удовлетворительное, со средней оценкой по шкале Апгар 9/9 баллов. Однако у 5 детей отмечалась асфиксия, один ребенок родился с признаками незрелости, а другой – с врожденным вывихом бедренных костей. Средняя масса тела при рождении составила 3424 г (от 1900 г до 4560 г), при этом с массой тела выше 75 центиля родилось вдвое больше детей (12), чем с массой ниже 25 центиля (6). Все дети развивались с задержкой становления основных психомоторных навыков, более выраженной у мальчиков. Больные мужского пола начали самостоятельно держать голову в возрасте 2–8 месяцев (среднее – 4 мес.), сидеть – в 7–13 месяцев (среднее – 8,6 мес.), ходить – в возрасте 13 месяцев – 4 лет (среднее – 16,7 мес.), произносить первые слова – в 1–5 лет (среднее – 2 г. 7 мес.), фразы – в возрасте от 3 до 7,5 лет (среднее – 4 г. 6 мес.). У больных девочек задержка моторного развития не наблюдалась. Задержка психоречевого развития у них была менее выражена, чем у мальчиков. Из представленных данных следует, что у всех детей с синдромом FRAXA задержка психического развития наблюдалась с первых лет жизни, периодов нормального развития с последующим его регрессом не отмечено ни в одном случае.

К моменту обращения в клинику у всех больных отмечалась умственная отсталость. Для оценки степени умственной отсталости использовалось исследование невербального интеллекта с применением теста Кауфманна. Для исследования именно невербального интеллекта в данной работе существовали определенные основания. Согласно мнению ряда исследователей, невербальный интеллект не подвергается целенаправленному воздействию среды и развивается под влиянием генетических факторов, в то время как вербальный интеллект значительно зависит
от средовых факторов (уровень требований к развитию речи, вербальный характер обучения детей) [Егорова и др., 1993]. Средние показатели возрастной нормы по невербальной шкале находятся в диапазоне значений 85-115 баллов. Значения ниже 69 баллов относятся к крайне низким показателям в сравнении с возрастной нормой (-3SD). При оценке невербального интеллекта в исследуемой группе больных обращало внимание различие в степени умственной отсталости между мальчиками-гемизиготами и девочками-гетерозиготами: у детей мужского пола оценка интеллекта не превышала 51 балл, у двух из трех наблюдавшихся девочек индекс невербального интеллекта составил 72 и 59 баллов. Следует отметить, что значение невербального IQ у мальчиков колебалось в узких пределах (от 40 до 51). Известно, что IQ больных c синдромом FRAXA зависит от количества белка FMRP [Chonchaiya et al., 2009]. Возможно, что отсутствие значительных вариаций уровня невербального IQ у мальчиков было связано с тем, что отсутствие у них синтеза белка FMRP приводило к одинаковым нарушениям функции нервных клеток. Применение разработанной нами для синдрома FRAXA шкалы количественной оценки фенотипа позволило исследовать степень выраженности 23 клинических признаков синдрома FRAXA, включая особенности психологического, неврологического и соматического статуса, антропометрические показатели. Суммарная количественная оценка фенотипа каждого пациента с синдромом FRAXA представлена на рис. 17.

Рис. 17. Суммарная балльная оценка фенотипа 30 больных с синдромом FRAXA согласно предложенной шкале. Индивидуумы 3, 7 и 25 – девочки

Она широко варьировала у мальчиков в пределах от 24 до 49 баллов, а  у девочек она была значительно ниже – 14, 17 и 11 баллов. Среди мальчиков в 9 случаях наблюдалась оценка фенотипа более 40 баллов, у большинства детей (16) она была в диапазоне от 31 до 40 баллов, у двух больных – ниже 30 баллов. Распределение количественных оценок отдельных клинических признаков представлено в табл. 11. Оценка антропометрических показателей выявила увеличение длины тела выше средних значений у половины детей, причем у 9 из них наблюдалось увеличение роста выше 97 центиля. Окружность головы была выше средних значений у половины (14) детей, но редко превышала 90 центилей (4 случая).

Таблица 11

Экспрессивность клинических признаков, оцененная количественно в баллах, у детей с синдромом FRAXA

Анализ данных о психологическом статусе показал, что в сфере общения у большинства детей (19) выявлялись легкие нарушения контакта и от взрослого требовались бóльшие, чем обычно, усилия в привлечении внимания ребенка. У 6 детей контакт не был нарушен, у 5 – отмечалось выраженное нежелание вступать в контакт. При настойчивой стимуляции к общению со стороны окружающих эти больные давали негативную реакцию. Зрительный контакт наиболее часто (14 детей) представлял собой кратковременную – менее 5 секунд – фиксацию взора на лице собеседника, примерно такое же количество детей (13) имели более легкие нарушения зрительной реакции или совсем их не имели. С 3 детьми не удавалось установить никакого зрительного контакта. Большинство больных (18) избегали тактильного контакта, у трети наблюдались выраженные негативные двигательные и/или эмоциональные реакции на прикосновение. Значительное число детей (18) понимали только основные, наиболее простые жесты и мимику, сами использовали для общения недостаточно дифференцированные жестомимические средства. У 11 больных нарушения невербального общения были более глубокими: им было мало доступно или недоступно понимание и использование жестов и мимики. Только у одной из наблюдавшихся девочек невербальное общение не было нарушено. В речевой сфере у 17 из 30 больных сформировалась фразовая речь, но уровень её развития был ниже возрастной нормы, 8 детей из 30 использовали отдельные слова, 3 ребенка – эквиваленты слов, 1 – звукокомплексы без предметной соотнесенности и ещё у одного ребенка речевая активность отсутствовала. Только 5 детей, у которых была фразовая речь, использовали её для общения, у 4 детей речевые высказывания не всегда соответствовали контексту ситуации, у 7 – речь служила, в основном, в качестве аутостимуляции, а 1 ребенок вообще не пользовался речью для общения. Особенностью большинства детей с синдромом FRAXA был ускоренный темп речи с характерным затуханием к концу высказывания, наблюдались аграмматизмы, речевые персеверации и эхолалия. Внимание было нарушено в значительной степени у всех детей, а повышение уровня двигательной активности выражено у 29 из 30 больных. В неврологическом статусе отмечалась гипотония мышц, стереотипные движения рук в виде взмахивания кистями, подпрыгиваний и хлопков при эмоциональном возбуждении. В 6 случаях из 30 наблюдались эпилептические приступы, в 5 – зарегистрирована эпилептиформная активность при электроэнцефалографии без клинических проявлений судорог.

Исследования фенотипа детей показали наличие у большинства из них характерного комплекса микроаномалий (рис. 18). Наиболее
частыми из них были удлиненная форма лица (28), выступающий лоб (28) и крупные оттопыренные ушные раковины (27). Реже встречались загнутый вниз кончик носа (17 больных) и выступающий подбородок (15). Макроорхизм наблюдался у значительной части детей – 24 из 27 мальчиков. Вместе с тем, у трех больных не было увеличения тестикул. У большинства больных (27) отмечались признаки поражения соединительной ткани: повышенная растяжимость кожи, гиперподвижность суставов, плоскостопие, нарушения осанки. Некоторые признаки аномалий соединительной ткани были зарегистрированы при ультразвуковом исследовании почек в виде их повышенной подвижности и нефроптоза (15 детей). При эхокардиографии выявлялись пролапсы клапанов сердца и дополнительные хорды в полостях сердца у 24 детей. Наблюдалась воронкообразная деформация грудной клетки у 5 больных, что расценивалось как проявление дисплазии соединительной ткани. У отдельных детей наблюдались врождённые пороки развития: сочетание гипоспадии, удвоения чашечно-лоханочной системы правой почки, дисплазии тазобедренных суставов (1 больной), подковообразная почка (1 ребёнок), открытое овальное окно (1 больная).

Рис. 18. Микроаномалии, характерные для детей с синдромом FRAXA: удлиненное лицо, крупные оттопыренные ушные раковины, выступающий лоб. У ребенка справа больше выражен выступающий подбородок

Таким образом, анализ фенотипических признаков у больных с синдромом FRAXA указывал на их значительную вариабельность по частоте и степени выраженности. Эти фенотипические различия, как предполагается, могут быть обусловлены мозаицизмом по мутации гена FMR1, мозаицизмом метилирования CGG-повторов, особенностями инактивации хромосомы Х (у девочек), уровнями FMR1- мРНК и белка FMRP и средовыми факторами. Так, выявлены чёткие корреляции уменьшения уровня FMRP со степенью снижения IQ и рядом морфологических признаков заболевания [Chonchaiya et al., 2009]. Причины клинического полиморфизма сцепленных с хромосомой Х заболеваний активно изучаются в течение последних двух десятилетий. Вклад авторов в исследования генетических и эпигенетических факторов, определяющих вариабельность фенотипических признаков, представлен в следующих главах.