Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

УМСТВЕННАЯ ОТСТАЛОСТЬ И ХРОМОСОМА Х

Воинова В. Ю., Юров И. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,

Клинический полиморфизм синдрома Ретта

Нами наблюдались 394 больных с RTT: 391 девочка и 3 мальчика. Детальному клиническому обследованию в стационаре были доступны 203 девочки и 2 мальчика в возрасте от 9 месяцев до 17 лет. Отдельные больные наблюдались в катамнезе до возраста 32 лет. Анализ сведений о течении беременности и родов у матерей показал, что физиологическое течение наблюдалось в 37 % случаев (75 из 204), среди которых была 1 многоплодная беременность. В остальных 63 % случаев были отмечены различные осложнения (в частности, токсикоз 1-й и 2-й половин беременности, раннее отхождение околоплодных вод, слабость родовой деятельности и др.). Обращали на себя внимание высокая частота угрозы прерывания беременности – 43 % (87 случаев), а также слабое шевеление плода в 36 % (73 случая). Нормальное течение раннего неонатального периода наблюдалось менее чем у половины больных (48 %), у остальных обнаруживалась такая патология, как асфиксия (25 %), гипотрофия плода (5 %), затяжная желтуха новорожденных (5 %), выраженная гипотония мышц (4,5 %), неустойчивость физиологических рефлексов (4 %), врожденная дисплазия тазобедренных суставов (4 %), пневмония (3 %), пилоростеноз (1 %,), омфалит (0,5 %). Окружность головы при рождении 196 пациентов (96 %) оценивалась как средняя, в 7 случаях (3 %) – ниже средней, и только 2 девочки (1 %) родились с микроцефалией. К концу первой недели жизни состояние большинства детей расценивалось как удовлетворительное. Анализ развития в первые месяцы жизни выявил умеренную гипотонию мышц у трети больных (63 случая – 31 %), матери оценили поведение своих детей в этот период как слишком спокойное в 156 случаях (76 %).

Течению заболевания была свойственна определенная динамика. Возраст, в котором впервые отмечено аномальное развитие, варьировал от 3,5 месяцев до 3 лет. I стадия заболевания – стадия стагнации в развитии детей изучалась нами ретроспективно на основании анамнестических сведений, которые свидетельствовали о приостановке психомоторного развития пробанда, появлении гипотонии мышц и одновременном замедлении роста головы. У 8 детей (4 %) задержка развития была отмечена с рождения.

Начало II cтадии – периода регресса наступало в среднем в возрасте 18 месяцев с колебаниями от 3 месяцев до 4 лет. У большинства детей (121 – 59 %) потеря приобретенных навыков происходила в начале второго года жизни, у части из них (34 – 16,5 %) отмечалось более раннее начало стадии ухудшения – в возрасте до 12 месяцев, а у 42 больных (20,5 %) – регресс в развитии наблюдался позднее 1,5 лет. Период потери приобретенных навыков у больных продолжался от 4 недель до 8 месяцев. В нескольких случаях (8) дети наблюдались нами непосредственно во время фазы регресса. Клинические проявления включали приступы выраженного беспокойства продолжительностью несколько часов, сопровождавшиеся криком ребенка, потерю контакта с окружающими, постепенную утрату речи, целенаправленных движений рук и появление характерных стереотипий.

Наблюдался постепенный переход от стадии регресса к III – псевдостационарной стадии заболевания, характеризующейся стабилизацией состояния и наличием сформированной клинической картины. В этот период у детей помимо умственной отсталости и стереотипных движений выявлялись микроцефалия, нарушения координации движений (атаксия) и затруднения в планировании действий (апраксия), охватывающие как движения туловища, так и конечностей, у части детей появлялись судороги. Псевдостационарная стадия наблюдалась у детей в возрасте от 0 (при врожденных формах) до 13 лет.

Продолжительное катамнестическое наблюдение за больными (в некоторых случаях в течение 15 лет) позволило проследить терминальную стадию заболевания (IV) у 12 (6 %) девочек в возрасте от 11 до 22 лет. Особенностями её течения были утрата навыка ходьбы у больных, ранее способных ходить самостоятельно, развитие выраженного сколиоза, спастического тетрапареза и связанных с ним вторичных деформаций нижних конечностей, выраженная потеря массы тела с развитием кахексии. Следует подчеркнуть отсутствие четкой границы перехода к терминальной стадии заболевания и постепенность развития её признаков.

В период псевдостационарной и терминальной стадий 13 больных с RTT умерли от разных причин, которые представлены в табл. 9. На рис. 15 представлен фенотип ребенка с RTT на различных стадиях заболевания.

Таблица 9

Причины смерти наблюдавшихся больных с RTT (N = 13)

Причины смерти

Количество детей

Возраст летального исхода, лет

Интеркуррентные инфекции

5

11; 16; 19; 22 и 26

Остановка сердца (синдром удлиненного интервала QT)

2

12 и 20

Эпилептический статус

6

6,5; 8; 11; 11;13 и 19

Комплексная оценка психологического, неврологического и соматического статуса детей проводилась на основе разработанной нами количественной клинической шкалы. В случае многолетнего наблюдения больные оценивались по данной шкале несколько раз. Для дальнейшего анализа была выбрана оценка фенотипа во время псевдостационарной стадии RTT в возрасте от 3 до 12 лет. Распределение детей по степени тяжести клинических признаков представлено в табл. 10.

Тяжесть состояния больных определялась степенью поражения центральной нервной системы. Среди церебральных расстройств доминировали глубокие нарушения высших корковых функций. Психическое развитие 173 детей (84 %) было расценено как умственная отсталость тяжелой степени, у 32 (16 %) выявлялась умеренная умственная отсталость. Контакт с окружающими в большинстве случаев – у 181 из 205 детей (88 %) был непостоянен, избирателен и непродолжителен, в половине из этого числа наблюдений (99 из 181) ребёнок был не способен самостоятельно инициировать общение. Пятнадцать детей (7 %) были недоступны для контакта даже при форсированных попытках его установить, в то же время отдельные дети – 9 (4 %) – активно стремились к контакту с другими людьми. У 91 ребенка (44 %) можно было дифференцировать основные эмоциональные проявления (интерес, радость, страдание, гнев, страх, удивление, смущение), у трети – 73 ребенка (36 %) эмоции были резко ограничены негативной или позитивной реакцией на окружающее, а ещё у 25 больных (12 %) не удавалось вызвать внешние проявления эмоциональных реакций даже на присутствие матери. Вместе с тем, эмоции 16 детей (8 %) соответствовали возрасту и ситуации.

ris15.jpg

Рис. 15. Фенотип ребенка с синдромом Ретта на разных стадиях заболевания: А – период нормального развития (видны нормальные эмоциональная реакция и предметно-игровая деятельность), Б – стадия стагнации (сохранность движений рук), В – стадия регресса (потеря целенаправленных движений и интереса к окружающему), Г – псевдостационарная стадия (видны стереотипные движения рук, бруксизм)

Таблица 10

Экспрессивность клинических признаков, количественно оцененная в баллах в псевдостационарной стадии, у детей с RTT (N = 205)

Признаки

Количество детей, получивших оценку в баллах:

0

1

2

3

4

5

Признаки поражения ЦНС, в том числе:

Нарушения контакта

9

82

99

15

Расстройства эмоционального общения

16

91

73

25

Нарушение понимания обращенной речи

3

72

101

29

Расстройства экспрессивной речи

0

4

44

76

69

12

Снижение внимания

8

99

87

11

Нарушение предметно – игровой деятельности

1

32

68

104

Расстройства оро-моторных функций

38

80

64

23

Апраксия движений рук

0

46

17

53

89

Стереотипные движения рук

0

39

112

54

Спастичность мышц конечностей

97

67

35

6

Патологические рефлексы

117

39

47

2

Альтернирующее косоглазие

69

59

63

14

Бруксизм

12

82

70

41

Сколиоз

67

61

49

28

Нарушения вертикализации

45

64

31

41

19

5

Нарушение ходьбы

4

32

52

46

37

34

Нарушения преодоления препятствий (N = 134)

7

33

35

59

Судороги

70

64

58

13

Тремор головы и туловища

18

81

65

41

Вегетативные расстройства

40

87

78

 

Апноэ и гипервентиляция

73

52

44

36

Изменения параметров физического развития, в том числе:

Снижение массы тела

98

20

16

71

Уменьшение длины тела

121

19

33

32

Уменьшение окружности головы

36

26

41

102

Уменьшение длины стопы

51

29

39

86

Понимание обращённой речи было нарушено полностью у 29 больных (14 %), половина детей – 101 (49 %) – реагировали только на имя, 72 ребенка (35 %) – на отдельные простые инструкции и только у незначительного числа – 3 больных (1,5 %) – отмечалось понимание речи в полном объеме. У всех детей с RTT отсутствовала развернутая смыслообразующая фразовая речь, однако её нарушения были различной степени тяжести: 4 ребенка (2 %) могли произнести отдельные фразы из 2–4 слов, 44 больных (21 %) – владели отдельными словами, 76 (37 %) – эквивалентами слов, 69 (34 %) – произносили звукокомплексы без предметной соотнесённости и в 12 случаях (6 %) речевая активность отсутствовала. Незначительная часть детей (8 больных – 4 %) была способна к длительной концентрации внимания в течение любого заданного времени, большинство больных – 99 (48 %) – имело дефицит внимания, для 87 (43 %) была возможна кратковременная фиксация зрительного или слухового объекта и 11 (5 %) детей не фиксировали внимание. Наблюдались выраженные нарушения предметно-игровой деятельности: у более половины детей – 104 (51 %) – она полностью отсутствовала, у трети больных – 68 (33 %) – наблюдался интерес к отдельным игровым предметам, 32 ребенка (15,5 %) могли поддерживать игру, и только 1 (0,5 %) – самостоятельно её инициировать.

Нарушение целенаправленных движений рук различной степени выраженности определено у 100 % детей: в 89 случаях (43,5 %) вложенный в руку предмет не удерживался, в 53 (26 %) наблюдениях – дети были способны удерживать предмет, но не могли самостоятельно взять его, у 17 (8 %) сохранялась способность самостоятельно брать предметы и у 46 (22,5 %) – манипулировать ими. Потеря целенаправленных движений рук происходила в возрасте от 6 до 24 месяцев, но у некоторых детей – после 4 и более лет. Одновременно появлялись отличительные стереотипные движения рук в виде стискивания ладоней, хлопков на уровне лица, груди, сосания или кусания рук, постукивания ими по груди или лицу. У 39 (19 %) больных стереотипные движения занимали менее половины от времени бодрствования ребенка, у 112 детей (55 %) – более половины и у 54 (26 %) – были постоянными. Нарушения мышечного тонуса были разнообразны: в начале псевдостационарной стадии преобладала гипотония мышц, а далее – дистония мышц, постепенно сменяющаяся на гипертонус. Поскольку появление признаков центрального тетрапареза (спастичности мышц конечностей и патологических рефлексов) в третьей стадии было прогностически неблагоприятным и предшествовало потере навыка ходьбы, особенно тщательно проводился их поиск у каждого ребенка. Спастичность и патологические рефлексы наблюдались у 108 (53 %) и 88 детей (43 %), соответственно, и широко варьировали по степени тяжести. Проявлениями фокальной дистонии мышц служили непостоянное альтернирующее косоглазие (136 – 66 % детей), бруксизм (193 – 94 % детей) и сколиоз (138 – 67 %). Анализ нарушений моторики показал, что ходьба не была нарушена всего у 4 (2 %) детей; периоды неустойчивой походки, чередующиеся с нормальной, наблюдались у 32 больных (16 %), постоянная неустойчивая раскачивающаяся походка с широко расставленными ногами – у 52 (25 %), с поддержкой за руку ходили 46 детей (22 %), с поддержкой за две руки – 37 (18 %) и не могли ходить 34 больных (17 %). Среди последних были пациенты, которые при ранней манифестации заболевания не успели освоить навык ходьбы, и дети, постепенно потерявшие эту способность в возрасте от 7 до 13 лет. Вертикализация (способность самостоятельно вставать, сидеть, удерживать голову) была нарушена у 160 (78 %) больных в различной степени. Невозможность преодоления препятствий при ходьбе наблюдалась у 127 из 134 детей (95 %), умеющих ходить. У 187 (91 %) больных при попытке совершить целенаправленное движение возникал крупноразмашистый тремор головы и всего туловища, который часто расценивался родителями как «страх перед необходимостью совершить шаг или переступить порог». Многие дети (167 – 81 %) испытывали разной степени затруднения при откусывании, пережевывании и даже при глотании пищи (нарушения оро-моторных функций).

Эпилептические приступы (генерализованные тонико-клонические судороги, атонически-акинетические приступы, абсансы) отмечались у 71 (35 %) ребёнка и широко варьировали по частоте. У части из этих детей (13 из 71 ребенка с судорогами – 18 %) приступы характеризовались упорным течением и плохо поддавались терапии антиконвульсантами. У остальных 134 (65 %) детей судорог никогда не наблюдалось, однако у половины из них (64 из 134 больных без судорог) регистрировалась эпилептическая активность на электроэнцефалограмме.

Характерными для RTT являлись нарушения дыхания, которые наблюдались у 132 (64 %) больных в виде чередующихся периодов гипервентиляции, иногда – с форсированным изгнанием слюны, и эпизодов апноэ различной частоты и продолжительности. У большинства больных (165 – 80 %) отмечались вегетативные расстройства в области кистей и стоп, проявляющиеся цианозом, «мраморным рисунком» кожи и снижением температуры.

Анализ антропометрических параметров позволил в значительной части случаев установить их снижение. Масса тела 87 (42 %) больных была низкой и ещё в 20 (10 %) случаях – ниже среднего. Длина тела была низкой у трети детей (65 – 32 %) и ниже среднего – у 19 (9 %). Физическое развитие половины детей (94 – 46 %) было расценено как гармоничное среднее, выше среднего или высокое, у 80 (39 %) детей – как гармоничное ниже среднего и низкое, а у 28 (14 %) больных как дисгармоничное с низкой массой тела. К анализу физического развития следует добавить, что у многих больных (125 – 61 %) отмечался маленький размер стоп. Оценка окружности головы показала, что 143 (70 %) ребенка имели микроцефалию, 26 (13 %) детей– окружность головы ниже средней и 36 (17 %) – среднюю.

Проведен анализ корреляций экспрессивности перечисленных выше признаков RTT и возраста больных. Были установлены статистически достоверные отрицательные корреляции нарушений понимания речи, экспрессивной речи, ходьбы и преодоления препятствий с возрастом. Обнаружены достоверные положительные корреляции степени сколиоза, тяжести судорог, вегетативных и дыхательных нарушений с возрастом детей. С увеличением возраста больных становилось более выраженным отставание от сверстников в массе и длине тела, а также в размере стоп. Достоверной корреляции между отставанием в размерах головы и возрастом наблюдавшихся детей не выявлено, что, вероятно, связано с тем, что микроцефалия развивалась в течение первой стадии заболевания (стагнации), когда родители больных ещё не обращались за медицинской помощью, а в момент обследования (конец фазы регресса – начало псевдостационарной стадии) она уже была сформирована.

Ранее рядом авторов проводился анализ корреляций некоторых клинических признаков RTT с возрастом больных. Например, нарастание сколиоза по мере увеличения возраста детей, показанное в наблюдаемой нами группе больных, выявлялось и другими исследователями [Schanen et al., 2004]. Установленное нами статистически достоверное улучшение понимания речи, экспрессивной речи, ходьбы и преодоления препятствий после стадии регресса предполагалось ранее некоторыми авторами, однако, достоверность его не была показана, поскольку размер выборок был меньше, чем в наших исследованиях, и использовались упрощённые клинические шкалы [Weaving et al., 2003]. Нарастание вегетативных нарушений, показанное в данном исследовании, отмечалось ранее только в одной из работ [Kerr et al., 2001]. Полученные нами данные об увеличении тяжести течения судорог противоречат ранее обнаруженного их уменьшения с возрастом [Hagberg et al., 2002]. Симптомами, выявленными у всех детей, были нарушения экспрессивной речи, целенаправленных движений рук и специфические стереотипные движения. Другие признаки синдрома характеризовались различной экспрессивностью, что служило основанием для выделения различных клинических форм синдрома (рис. 16). Среди 205 детей (включая двух мальчиков) у 169 определена классическая форма RTT, у 18 пациентов – стертая (forme fruste), у остальных – различные атипичные его варианты, в частности, 5 детей имели атипичную форму заболевания с ранним началом судорог, 8 – врожденный вариант синдрома с аномальным развитием с рождения, 4 – форму с частично сохранной речью, у одной из девочек наблюдался Ретт-подобный фенотип.

ris16a.jpg

Рис. 16. Различные формы синдрома Ретта среди наблюдавшихся нами детей (n = 205)

Таким образом, несмотря на специфичность фенотипических признаков RTT, степень их выраженности и сроки проявления широко варьировали в наблюдавшейся когорте детей. Среди факторов, которые являются причиной клинического полиморфизма RTT, большинство исследователей выдвигает тип и позицию мутации в гене MECP2, а также особенности инактивации хромосомы Х [Vorsanova et al., 2004]. Наши исследования зависимости фенотипа RTT от перечисленных генетических факторов представлены ниже.


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252