Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

УМСТВЕННАЯ ОТСТАЛОСТЬ И ХРОМОСОМА Х

Воинова В. Ю., Юров И. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,

Синдромы, связанные с мутациями гена MECP2, – синдром Ретта, тяжелая неонатальная энцефалопатия, синдромальная X-сцепленная умственная отсталость, Х-сцепленный аутизм вследствие мутаций гена MECP2

Среди фенотипов, связанных с мутациями гена MECP2 самым распространенным является синдром Ретта (Rett syndrome, RTT, OMIM 312750) – прогрессирующее Х-сцепленное заболевание, которое проявляется у гетерозигот (преимущественно девочек), а для гемизигот является летальным. Случаи RTT, как правило, носят спорадический характер, представляя собой мутации de novo [Trappe et al., 2001], однако описано несколько семейных случаев, в половине которых обнаружены мутации гена MЕCP2 [Shahbazian, Zoghbi, 2001].

В раннем возрасте у больных часто выявляется гипотония мышц и небольшая прибавка массы тела, родители обычно отмечают, что ребенок «слишком спокойный». Возраст детей, при котором впервые идентифицируют отклонения от нормального развития, обычно составляет от 4 месяцев до 2,5 лет [Ворсанова и др., 1999]. Однако у некоторых больных cимптомы заболевания проявляются сразу после рождения или значительно позже – после 3-х лет. Для заболевания характерна стадийность течения. На первой стадии – стагнации (приостановки) психомоторного развития – у детей приостанавливается приобретение новых навыков, появляются задержка развития речи, замедление психического развития, нарушение игровой деятельности. С начала этой стадии можно наблюдать замедление роста головы, окружность которой при рождении оценивалась как нормальная. В неврологическом статусе выявляются признаки гипотонии мышц. Большинство детей не могут овладеть навыком ползания. Длительность стадии широко варьирует – от нескольких месяцев до года и более.

На второй стадии – регресса – у детей появляются приступы «безутешного» крика, нарушение контакта с окружающими и регресс ранее приобретенных речевых и двигательных навыков; утрачиваются целенаправленные движения рук, которые «заменяются» на стереотипные движения, наблюдаемые только во время бодрствования ребенка и усиливающиеся при волнении. Стереотипии значительно различаются у разных детей по характеру совершаемых движений: сжимание, стискивание рук, шлепанье, хлопки ладонями, сплетение пальцев рук, стук руками по области рта, стереотипное хватание одежды или накручивание волос на пальцы [Kerr et al., 2001]. Одновременно со стереотипными движениями рук у пациентов часто начинается нарушение сна. Нормальный ночной сон заменяется фрагментарным. У детей появляется атаксия при ходьбе, а в трети случаев навык ходьбы может утрачиваться. Нарушается способность пережевывать твердую пищу, а у отдельных больных – глотание. В 1/3 случаев к концу 2-й – началу 3-й стадии возникают эпилептические приступы. У некоторых больных возникают состояния «страха» перед необходимостью совершить целенаправленное действие, сопровождающиеся дрожью во всем теле. Стадия регресса длится от нескольких недель до нескольких месяцев.

Далее состояние стабилизируется с восстановлением контакта (преимущественно глазного) и значительным улучшением взаимодействия с окружающими. Это третья – псевдостационарная стадия, которая охватывает длительный период дошкольного и раннего школьного возраста. У половины больных формируется микроцефалия, при этом окружность головы достигает третьего центиля и ниже, однако у части детей размер головы остаётся в рамках нормальных значений. С первых лет жизни становится заметным снижение прироста массы и длины тела. Кроме того, кисти и, в большей степени, стопы имеют тенденцию к уменьшению в размере. Почти 80 % больных осваивают навык ходьбы, которая, однако, неустойчива. Хождение на носках, повторяющееся перемещение веса с одной ноги на другую и ретропульсия (первый шаг в направлении назад) типичны для детей с RTT. Среди других признаков следует отметить аномальное дыхание (чередование задержки дыхания с гипервентиляцией), которое наблюдается, также как и стереотипии, только во время бодрствования и усиливается в состоянии стресса. Длительность апноэ может достигать 1–2 минуты, что может привести к цианозу и иногда – потере сознания [Schanen et al., 2004]. Частота эпилепсии у больных с RTT варьирует от 20–25 % до 80 % случаев [Glaze et al., 2010]. Судорожные приступы могут быть генерализованными и фокальными, иногда встречаются инфантильные спазмы. Видео-ЭЭГ мониторинг демонстрирует тот факт, что далеко не все эпизоды, расцениваемые окружающими как эпилептические приступы, являются таковыми, что указывает на гипердиагностику судорог при RTT. Эпилепсия имеет тенденцию к уменьшению в подростковом возрасте, также как и дыхательная дизритмия и интенсивность стереотипных движений рук [Schanen et al., 2004]. Особенностями мышечного тонуса являются гипотония в раннем возрасте с последующим развитием дистонии мышц и формированием спастичности. Следствием дистонии мышц при RTT являются бруксизм (стискивание челюстей и скрип зубами), периодическое альтернирующее сходящееся косоглазие и сколиоз, который в 10 % случаев требует хирургического вмешательства. У части детей развиваются признаки поражения пищеварительной системы, среди которых следует отметить гастроэзофагальный рефлюкс, нарушения жевания и глотания, а также запоры. Вегетативные расстройства проявляются тем, что ступни больных могут быть холодными и, часто, синюшными. Следует отметить также повышенную частоту переломов вследствие остеопении, а также нарушения проводящей системы сердца, а именно синдром удлиненного интервала QT [Motil et al., 2006; Percy et al., 2008].

Четвертая стадия – терминальная – представляет собой прогрессирование двигательных нарушений. Дети становятся обездвиженными, нарастают спастичность, мышечные атрофии и вторичные ортопедические деформации (сколиоз), у ряда больных развивается кахексия. В таком состоянии пациенты могут пребывать десятками лет. Несколько исследований продолжительности жизни больных в США, Канаде и Австралии показали, что до 20-летнего возраста доживают около 80 % женщин с RTT, до 35 лет – 75 %, а до 50 лет – 50 %. При RTT описана внезапная смерть, и среди возможных ее причин часто рассматривается синдром удлиненного интервала QT [Percy et al., 2008].

Разнообразие клинических проявлений и особенности течения заболевания позволили исследователям выделить различные клинические формы RTT: классическую и ряд атипичных форм. Клиническая диагностика RTT стандартизирована Международной Ассоциацией по изучению RTT, которой в 1988 г. были предложены, а в 2002 г. усовершенствованы диагностические критерии заболевания как для классической, так и атипичных форм синдрома [Hagberg et al., 2002]. Диагностические критерии классического и атипичного RTT перечислены ниже.

Диагностические критерии типичного (классического) синдрома Ретта:

● нормальные пренатальный и перинатальный периоды развития;

● нормальное развитие с рождения и в первые месяцы жизни (иногда раннее развитие слегка задержано);

● постнатальное замедление роста головы в большинстве случаев;

● потеря приобретенных целенаправленных движений рук;

● регресс психомоторного развития, а именно, нарушение общения и социальное обособление, потеря заученных ранее слов, когнитивные нарушения;

● стереотипные движения в период бодрствования: мытье/ выжимание/ стискивание/ хлопанье/ трение руками, движения «руки в рот»;

● нарушение ходьбы (диспраксия).

Диагностические критерии атипичного синдрома Ретта:

А. Основные критерии (должны наблюдаться, по крайней мере, три из шести основных критериев):

● редукция или потеря целенаправленных движений рук;

● утрата речевых навыков;

● потеря навыков общения;

● замедление роста головы с первых лет жизни;

● монотонные стереотипные движения рук;

● течение болезни, характерное для RTT: стадия регресса с последующим восстановлением контакта, но постепенным моторным регрессом.

Б. Поддерживающие критерии (должны наблюдаться, по крайней мере, 5 из 11 критериев):

● нерегулярное дыхание (дыхательная дизритмия с чередованием апноэ и учащенного дыхания);

● заглатывание воздуха;

● бруксизм (скрип зубов);

● аномальная походка (диспраксия при ходьбе);

● сколиоз/кифоз;

● амиотрофии нижних конечностей;

● сохранный глазной контакт;

● снижение болевой чувствительности;

● приступы смеха/крика;

● холодные цианотичные стопы, обычно маленького размера;

● нарушения сна, включая ночные приступы крика.

Классическая форма RTT встречается примерно в 85 % случаев заболевания, а оставшиеся 15 % девочек имеют атипичные варианты заболевания. При атипичной форме синдрома с ранним началом судорог эпилептические пароксизмы являются дебютом заболевания. При варианте RTT с частично сохранной речью больные имеют некоторые речевые навыки и более высокий уровень общения, чем при классической форме. Известны также атипичные варианты синдрома c аномальным развитием ребенка с рождения и поздним началом фазы регресса.
Наконец, стертая форма («forme fruste») является легким вариантом болезни, когда у больного присутствуют многие, но не все признаки RTT. Чрезвычайно редко встречается фенотип классического RTT у мальчиков, у которых обнаруживают те же мутации, что и у девочек, однако они совместимы с жизнью при условии наличия мозаицизма хромосомного набора при синдроме Клайнфельтера (кариотип 47,XXY/46,XY), регулярной формы синдрома (кариотип 47,XXY) или соматического мозаицизма по МЕСР2 мутации [Ворсанова и др., 1998 б; Vorsanova et al., 1996; 2001; Hardwick et al., 2007]. Собственные клинические наблюдения авторов за когортой детей с RTT приведены ниже в главе, посвященной клиническому полиморфизму Х-сцепленной умственной отсталости.

Мутации в гене MЕCP2 могут являться причиной не только RTT, но и широкого спектра нарушений развития у детей обоих полов: тяжелой неонатальной энцефалопатии, аутизма, синдромальной Х-сцепленной умственной отсталости. Особую группу составляют мальчики с дупликациями локуса Xq28 (включая ген МЕСР2), которые были обнаружены методом серийной сравнительной геномной гибридизации (arrayCGH) [Van Esch et al., 2005; del Gaudio et al., 2006; Lugtenberg et al., 2006; Iourov et al., 2012]. Ассоциация специфических МEСР2-мутаций с различными заболеваниями является отражением вышеописанного явления синдромального смешивания, характерного для многих форм XLMR. В табл. 8 представлен перечень заболеваний, возникающих вследствие мутаций гена МЕСР2, связанные с ними категории мутаций и их родительское происхождение.

Различие фенотипических проявлений заболеваний с MECP2-мутациями, по-видимому, связано с разным влиянием последних на свойства белка МЕСР2. Например, мутации, ведущие к несиндромальной Х-сцепленной умственной отсталости у мальчиков, в меньшей степени нарушают функции МЕСР2 по сравнению с мутациями, ассоциированными с RTT [Gonzales, LaSalle, 2010]. Важно отметить, что для дупликаций гена МЕСР2 характерно двукратное увеличение количества белка МЕСР2, которое может вести к нарушениям регуляции активности генов-мишеней и, как следствие, вызывать тяжелые неврологические расстройства. Таким образом, как дефицит МЕСР2, так и избыток могут служить причиной заболеваний ЦНС [Gonzales, LaSalle, 2010].

Тяжелая неонатальная энцефалопатия вследствие мутаций гена MECP2 (OMIM 300673) развивается у мальчиков с нормальным кариотипом, у которых в результате тех же мутаций, какие обычно встречаются при классической форме RTT у девочек (T158M, E258X, V288X и др.). Заболевание проявляется тяжелой неонатальной энцефалопатией, которая характеризуется глубокой задержкой психомоторного развития, гипотонией, судорогами и респираторными нарушениями, ведущими к смерти в раннем возрасте (на 2-м году жизни). Большинство этих индивидуумов наследуют мутацию от своих здоровых матерей с «благоприятным» сдвигом Х-инактивации [Schanen et al., 1998; Villard et al., 2000; Hoffbuhr et al., 2001; Lynch et al., 2003]. У большинства мальчиков с тяжелой неонатальной энцефалопатией мутации гена МЕСР2 были идентифицированы благодаря тому, что их сестры страдали RTT. Возможно, что существует часть невыявленных случаев данного заболевания в семьях, где его сложно установить из-за отсутствия больных с RTT.

Аутизм вследствие мутаций гена MECP2 (OMIM 300496). Мутации гена MECP2, идентичные тем, что вызывают классическую форму RTT, были обнаружены у небольшого количества девочек с аутизмом, которые не удовлетворяли критериям ни классического, ни атипичного RTT [Carney et al., 2003]. Предполагаемая связь белка MECP2 с развитием аутизма подтверждается тем, что во фронтальной коре индивидуумов с аутизмом его концентрация снижена, что коррелирует с увеличением метилирования промотора гена MECP2 [Nagarajan et al., 2006]. Пониженная экспрессия гена MECP2 у этих больных может быть связана с изменениями в его регуляторных областях, которые значительно чаще находят при аутизме по сравнению с контролем [Shibayama et al., 2004].

Cиндромальная Х-сцепленная умственная отсталость (MRXS13) вследствие мутаций гена MECP2 (OMIM 300055) описана более чем у 2 % индивидуумов с XLMR, у которых были идентифицированы точковые мутации гена MECP2: E137G, A140V, R167W, T197M, K284E, P399L, del388-467 и др. [Orrico et al., 2000; Bourdon et al., 2003]. В случае мальчиков эти мутации вели к тяжелому снижению интеллекта, речевым и двигательным нарушениям (спастическому тетрапарезу), в то время как у девочек наблюдался легкий когнитивный дефицит либо нормальный интеллект. Данные мутации никогда не обнаруживались при RTT или тяжелой неонатальной энцефалопатии и, наоборот, характерные для RTT мутации не выявлялись при MRXS13. Другой особенностью MECP2-мутаций, ассоциированных с MRXS13, является возможность передачи их от матерей-носительниц сыновьям в отличие от MECP2-мутаций, связанных с RTT и летальных для эмбрионов мужского пола.

Синдром дупликации гена MECP2 (OMIM 300260) будет детально описан ниже в главе, посвященной субмикроскопическим аномалиям хромосомы Х.

Заслуживают внимания представленные далее клинические особенности редких Х-сцепленных заболеваний с умственной отсталостью, наблюдавшихся авторами.