Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

УМСТВЕННАЯ ОТСТАЛОСТЬ И ХРОМОСОМА Х

Воинова В. Ю., Юров И. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,

Структурные аномалии хромосомы Х

В последние годы, благодаря развитию современных технологий (серийная сравнительная геномная гибридизация – arrayCGH), была установлена роль микродупликаций и микроделеций хромосомы Х в этиологии XLMR [Bauters et al., 2008 а]. Использование arrayCGH позволило выявить субмикроскопические структурные аномалии хромосомы Х у больных с предполагаемой XLMR и проанализировать их связь с возникновением данной патологии. В частности, впервые Van Esch c соавторами [2005] было показано, что дупликация Xq28, включающая известный Х-сцепленный ген MECP2, ведет к умственной отсталости. Таким образом, был обнаружен механизм, касающийся
этиологии XLMR. У больных с данной дупликацией увеличена доза гена MECP2. Позднее несколько групп исследователей сообщили о других наблюдениях за больными с дупликациями Xq28 размером от 0,3 до 2,3 млн пн [Friez et al., 2006; del Gaudio et al., 2006; Madrigal et al., 2007; Iourov et al., 2012]. Было показано, что субмикроскопические хромосомные аномалии различной локализации нередко являются причиной XLMR. Так, при исследовании 108 больных с недифференцированной умственной отсталостью с помощью высокоразрешающей X-arrayCGH в 14 случаях (13 %) были обнаружены 2 делеции и 13 дупликаций хромосомы Х размером от 0,1 до 2,7 млн пн [Froyen et al., 2007]. При этом наличие аномалий хромосомы Х удалось связать с фенотипом у пяти пациентов (4,8 %). X-arrayCGH у 52 больных с идиопатической XLMR позволила выявить 5 новых аномалий хромосомы Х (1 микроделеция и 4 микродупликации), включающих гены XLMR [Madrigal et al., 2007]. В аналогичном исследовании [Lugtenberg et al., 2006] у 1 из 40 больных с несиндромальной умственной отсталостью (2,5 %) было выявлено увеличение числа копий ДНК участка Xp22.2 размером 6,7 млн пн, связанное с развитием заболевания. Отечественными исследователями [Ворсанова и др., 2013 а] при обследовании 54 детей с идиопатической умственной отсталостью с использованием ДНК-микроматриц, содержащих увеличенное число ДНК проб на геномные локусы хромосомы Х, были выявлены делеции и дупликации различных участков хромосомы Х у 11 (20,4 %) детей. Полученные данные свидетельствуют о том, что микроделеции и микродупликации хромосомы Х лежат в основе значительного числа случаев (до 20 %) недифференцированной умственной отсталости. При этом по сравнению с делециями хромосомы Х число обнаруженных дупликаций оказалось значительно больше ожидаемого. Так, помимо дупликации Xq28, которая описана у нескольких десятков пациентов, в 9 семьях с несиндромальной умственной отсталостью была обнаружена новая дупликация в участке Xp11.22 (0,3–0,8 млн пн), включающая гены HSD17B10 и HUWE1 [Froyen et al., 2008; Giorda et al., 2009]. В ряде семей выявлена дупликация размером от 3,9 до 7,5 млн пн в участке Xq26.2-q27, включающая ген SOX3. Эта дупликация была связана с Х-сцепленным гипопитуитаризмом [Solomon et al., 2007]. Дупликации Xq21–q22, наблюдавшиеся более чем в 50 семьях вследствие увеличения дозы гена PLP1 (протеолипид протеин 1) клинически проявлялись признаками лейкодистрофии Пелициуса-Мерцбахера. Связанные с XLMR микродупликации представлены на рис. 6.

ris6.jpg

Рис. 6. Ассоциированные с X-сцепленной умственной отсталостью микродупликации хромосомы Х. На идеограмме хромосомы Х указаны участки микродупликаций, связанных с XLMR [EuroMRX, 2016]

Некоторые микроделеции и микродупликации хромосомы Х встречаются относительно часто. Наиболее частые рекуррентные микроделеции и микродупликации хромосомы Х, описанные в литературе, представлены в табл. 3.

Таблица 3

Рекуррентные микродупликации и микроделеции хромосомы Х, ассоциированные с XLMR

Локализация

Тип аномалии

Размер (млн пн)

Кол-во наблюдений

Номер по OMIM

Клинические признаки

Авторы

Xp22.3

del

0,3–2

11

308700

Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм и аносмия (синдром Kallmann)

Tarpey et al., 2007; Gilfillan et al., 2008; Molinari et al., 2008

Xp11.4

del

0,7–3,2

5

300749

Тяжелая умственная отсталость, микроцефалия, гипоплазия мозжечка и моста мозга (синдром MICPCH)

Froyen et al., 2007;

Najm et al., 2008

Xp11.3

del

1–1,27

2

300578

Легкая и умеренная умственная отсталость, тяжелый рано манифестирующий пигментный ретинит (синдром делеции Xp11.3)

Lugtenberg et al., 2006; Zhang et al., 2006

Xp11.22

dup

0,3–0,8

6

300705

Несиндромальная Х-сцепленная умственная отсталость

Froyen et al., 2008

Xq21-q22

dup

0,4–7

> 50

312080

Нистагм, спастическая квадриплегия, атаксия и задержка развития, признаки лейкодистрофии на МРТ (болезнь Пелициуса-Мерцбахера)

Mimault et al., 1999

Xq26.1-q27.3

dup

3,9–7,5

3

300123

Умственная отсталость, низкий рост, задержка полового развития, гипотиреоз, лицевые аномалии (гипертелоризм, эпикант, синофриз, широкое переносье, длинный фильтр, высокое небо, грубые черты лица)

Solomon et al., 2007

Xq28

dup

0,2–2,2

> 50

300260

Задержка роста, тяжелая умственная отсталость, микроцефалия, судороги, широкое лицо, эпикант, крупные аномальные ушные раковины, маленький рот, аномалии неба, гипотония лицевых мышц и конечностей, спастичность, аномалии гениталий, тяжелые респираторные инфекции

Van Esch et al., 2005; Bauters et al., 2008; Lugtenberg et al., 2009;

Iourov et al., 2012

Следует отметить, что субмикроскопические структурные аномалии хромосомы Х, обнаруживаемые у мальчиков, отличаются от таковых на аутосомах:

1) преобладает число дупликаций над количеством делеций,

2) обнаруженные делеции имеют малый размер, возможно, из-за потенциальной несовместимости с выживанием индивидуума, что связано с гемизиготным состоянием Х-сцепленных генов у лиц мужского пола,

3) субмикроскопические структурные аномалии хромосомы Х обычно наследуются больными мальчиками от их матерей, не имеющих клинических проявлений вследствие сдвига Х-инактивации [Bauters et al.,  2008 б].

Микроделеции и микродупликации были обнаружены как при синдромальной, так и несиндромальной Х-сцепленной умственной отсталости. Их выявление имело особое значение для идентификации генов несиндромальной Х-сцепленной умственной отсталости. В табл. 4 представлены некоторые субмикроскопические хромосомные аномалии размером < 5 млн пн, включающие гены, связанные с MRX.

Таблица 4

Субмикроскопические структурные аномалии хромосомы Х размером <5 млн пн
у больных с Х-сцепленной умственной отсталостью, включающие один
или более генов MRX [по Bauters и др., 2008 а]

Субмикроскопические хромосомные аномалии

Гены, количество копий которых изменено

Локализация

Авторы

CNV, затрагивающие один ген MRX:

dup

del

del

dup

del

del

dup

dup

RPS6KA3

ZNF674

FTSJ1

HUWE1

OPHN1

ACSL4

ARHGEF6

MECP2

Xp22.1

Xp11.3

Xp11.23

Xp11.22

Xq12

Xq23

Xq26.3

Xq28

Madrigal et al., 2007;

Lugtenberg et al., 2006;

Froyen et al., 2007;

Madrigal et al., 2007; Froyen et al., 2008;

Froyen et al., 2007;

Bhat et al., 2006;

Madrigal et al., 2007;

del Gaudio et al., 2006; Friez et al., 2006; Bauters et al., 2008 б

CNV, затрагивающие несколько генов MRX / MRXS:

del

del

dup

dup

NLGN4, VCX-A*

IL1RAPL1, GK, DMD

FTSJ1, PQBP1

TSPAN7, OPHN1

Xp22.3

Xp21.2

Xp11.2

Xq12

Chocholska et al., 2006; Macarov et al., 2007;

Zhang et al., 2006;

Bonnet et al., 2006;

Froyen et al., 2007;

dup

dup del

dup del

dup del

dup

FMR2, IDS

SLC6A8, MECP2

MECP2, RPL10

MECP2, GDI1

FLNA, GDI1

Xq28

Xq28

Xq28

Xq28

Xq28

Honda et al., 2007;

del Gaudio et al., 2006; Friez et al., 2006; Madrigal et al., 2007; Bauters et al., 2008а;

del Gaudio et al., 2006; Friez et al., 2006; Bauters et al., 2008а;

del Gaudio et al., 2006; Friez et al., 2006; Bauters et al., 2008а;

Froyen et al., 2007; Madrigal et al., 2007

Делеции или дупликации одного или нескольких
экзонов внутри генов MRX:

del

dup

dup

del

dup

del

NLGN4

RPS6KA3

IL1RAPL1

OPHN1

ATRX

MECP2

Xp22.3

Xp22.1

Xp21

Xq12

Xq13.3

Xq28

Lawson-Yuen et al., 2008;

Marques Pereira et al., 2007;

Froyen et al., 2007;

Madrigal et al., 2007;

Thienpont et al., 2007;

Hardwick et al., 2007

Примечание. *Гены MRXS обозначены жирным шрифтом в отличие от генов MRX.

Определение клинического значения субмикроскопических хромосомных аномалий в возникновении XLMR представляет определенные сложности. Поэтому некоторые исследователи предлагают соблюдать следующие строгие унифицированные критерии их оценки, которые указывают на связь микроделеций и микродупликаций с фенотипическими признаками у больных. Клинически значимые микроделеции и микродупликации хромосомы Х (1) возникают у пробанда de novo либо являются унаследованными мальчиками от матерей, не имеющих клинических проявлений благодаря сдвигу Х-инактивации, (2) не наблюдаются у здоровых индивидуумов, (3) включают известный(ые) ген(ы) XLMR, либо ген(ы)-кандидат(ы), (4) микроделеции и микродупликации в семьях с несколькими больными сегрегируют вместе с заболеванием, (5)
все облигатные женщины-носительницы субмикроскопических хромосомных аномалий имеют сдвиг Х-инактивации [Bauters et al., 2008 б].

Таким образом, не вызывает сомнений тот факт, что в генезе Х-сцепленной умственной отсталости могут играть патогенетическую роль как генные мутации, так и субмикроскопические структурные аномалии хромосомы Х. Обнаруженные нами микроделеции и микродупликации хромосомы Х будут представлены ниже в отдельной главе.


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252