Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

УМСТВЕННАЯ ОТСТАЛОСТЬ И ХРОМОСОМА Х

Воинова В. Ю., Юров И. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,

Классификация Х-сцепленной умственной отсталости

С клинической точки зрения Х-сцепленную умственную отсталость принято разделять на синдромальную (MRXS – mental retardation, X-linked, syndromic) и несиндромальную (неспецифическую, MRX – mental retardation, X-linked) [Kerr et al., 1991]. При синдромальных формах Х-сцепленной умственной отсталости помимо нарушений интеллекта обнаруживают различные аномалии при клиническом осмотре, лабораторных и функциональных исследованиях. Больные могут иметь нарушения физического развития, пороки развития мозга и других органов, комплекс микроаномалий, неврологические симптомы, особенности поведения, метаболические нарушения. При несиндромальных формах эти признаки отсутствуют, и наблюдается изолированная умственная отсталость [Chiurazzi et al., 2004]. Деление на синдромальные и несиндромальные формы является общепринятым, обоснованным с клинических позиций, и при этом не является специфичным только для Х-сцепленной умственной отсталости, а используется в отношении всех, в том числе аутосомных форм.

Суммарный состав моногенных состояний, классифицируемых как Х-сцепленная умственная отсталость, включает более 200 нозологических единиц [Chiurazzi et al., 2008]. По данным Генетического центра Гринвуда [Greenwood Genetic Centre site, 2016] из 126 идентифицированных
генов Х-сцепленной умственной отсталости 105 генов связаны с синдромальными её формами. Поиск генетических причин несиндромальных форм XLMR связан со значительными трудностями, поскольку при MRX отсутствуют другие клинические критерии диагностики, кроме снижения IQ и Х-сцепленного характера родословной. К настоящему времени идентифицировано 50 генов MRX [Greenwood Genetic Centre site, 2016]. Сложности дифференциальной диагностики синдромальных и несиндромальных Х-сцепленных состояний с точки зрения этиологии связаны с тем, что в обеих группах заболеваний были обнаружены мутации в одних и тех же генах [Kleefstra, Hamel, 2005]. Одновременно с синдромальной и несиндромальной XLMR связаны 29 генов. Например, мутации гена RSK2 встречаются как при синдроме Коффина – Лоури (синдромальная форма ХLMR), так и при неспецифической Х-сцепленной умственной отсталости. Мутации гена МEСР2 могут вызывать у лиц женского пола как классическую форму RTT, атипичные формы заболевания, так и несиндромальную умственную отсталость с различной степенью снижения интеллекта. Возможно, что тип мутации, локализация её в различных доменах соответствующих белков либо генетическое окружение могут влиять на фенотип, приводя к синдромальной или несиндромальной формам заболевания.

Поскольку синдромальная Х-сцепленная умственная отсталость характеризуется аномалиями различных органов и систем, рядом авторов предпринята её клиническая классификация. В частности, Chiurazzi с соавторами [2004] предложено деление синдромальной ХLMR на следующие классы:

1) синдромы мальформаций, характеризующиеся множественными врожденными аномалиями,

2) нервно-мышечные заболевания, в основном проявляющиеся неврологическими симптомами и патологией мышечной системы (атаксия, гиперкинезы, нарушения мышечного тонуса и др.),

3) метаболические болезни, возникающие вследствие дефицита определенных ферментов,

4) доминантные состояния, при которых заболевание наблюдается у девочек, а мальчики погибают внутриутробно [Chiurazzi et al., 2004].

Однако, начиная с 2008 г., от подобного деления было решено отказаться, поскольку в нем смешивались сразу несколько принципов
классификации (особенности наследования, наличие мальформаций, метаболических расстройств и др.). Так, в каталоге Chiurazzi [2008] MRXS разделена лишь на 2 класса: синдромы с мальформациями и нервно-мышечные болезни, что, с нашей точки зрения, представляется
не совсем оправданным. Так, синдром RTT, согласно делению Chiurazzi, был отнесен к нервно-мышечным заболеваниям, под которыми авторы подразумевают синдромы, характеризующиеся умственной отсталостью и неврологическими симптомами (эпилепсией, спастической параплегией, атаксией и др.). Однако данная классификация вступает в противоречие c общепринятым понятием «нервно-мышечные заболевания», подразумевающим группу болезней, связанных с нарушением функции произвольной мускулатуры вследствие поражения собственно мышц, нервно-мышечных соединений, периферических нервов или моторных нейронов спинного мозга [Гехт, 1982]. Следует отметить, что RTT проявляется, прежде всего, психическими, но не мышечными нарушениями, и поэтому согласно международной классификации болезней (МКБ-10) относится к разделу «Расстройства психологического развития» класса «Психические расстройства и расстройства поведения».

По нашему мнению, помимо обоснованного разделения на синдромальную и несиндромальную Х-сцепленную умственную отсталость, удобной является классификация, основанная на характере наследования заболевания. Среди всех форм XLMR преобладают те, которые проявляются преимущественно у гемизигот по Х-сцепленным мутациям. В настоящее время выделено менее десятка так называемых доминантных состояний, проявляющихся преимущественно у гетерозигот. Однако они заслуживают отдельного рассмотрения, так как в силу высоких частот ряда нозологических форм вносят значительный вклад в XLMR (табл. 2).

Таблица 2

Доминантные формы Х-сцепленной умственной отсталости

Название
заболевания

Номер по каталогу OMIM

Ген

Локализация гена

Фенотипические признаки

Гольтца синдром

305600

PORCN

Xp11.23

Умственная отсталость, фокальная дермальная гипоплазия, короткие или отсутствующие пальцы, полисиндактилия, микрофтальмия

Айкарди
синдром

304050

Не идентифицирован

Xp22

Агенезия corpus callosum, умственная отсталость, хориоретинопатия, микрофтальмия, судороги

MIDAS синдром

309801

HCCS

Xp22.2

Умственная отсталость, микрофтальмия, дермальная аплазия, склерокорнеа

Оро-фацио-дигитальный синдром

311200

OFD1/ CXORF5

Xp22.2

Умственная отсталость, срединные расщелины лица, узелки на языке, синдактилия

Эпилепсия, ограниченная женским полом, с умственной отсталостью

300088

PCDH19

Xq21.3-q22.2

Умственная отсталость и эпилепсия

Кранио-
фацио-скелетный синдром

300712

Не идентифицирован

Xq26-q27

Легкая умственная отсталость, микроцефалия, низкий рост, маленькие ушные раковины, утолщенный кончик носа, короткий фильтр, маленькие нижняя челюсть, кисти и стопы, избыточный арковидный рисунок на пальцах кистей при исследовании дерматоглифики

Синдром Ретта

312750

MECP2

Xq28

Деменция, аутизм, стереотипные движения рук, апраксия целенаправленных движений рук, нарушения ходьбы

Х-сцепленная перивентрикулярная
гетеротопия

300049

FLNA

Xq28

Умственная отсталость, эпилепсия, перивентрикулярная узелковая гетеротопия, легкая гипоплазия corpus callosum и мозжечка

Блоха-
Сульцбергера
синдром

308300

IKBKG (NEMO)

Xq28

Умственная отсталость, поражение кожи, проходящее несколько стадий от эритематозно-везикулезных высыпаний до пигментных отложений и причудливой формы депигментации, аномалии зубов, сетчатки

Объяснение существования Х-сцепленных заболеваний, проявляющихся преимущественно у девочек, было дано на основе выявления повышенной частоты спонтанных абортов в родословных некоторых семей с данной патологией и состоит в том, что пораженные плоды мужского пола погибают внутриутробно [Lenz, 1975]. Альтернативное объяснение было предложено Thomas [1996], который предположил, что Х-сцепленные доминантные состояния возникают как мутации de novo генов хромосомы Х в половых клеткак у мужчин, и, следовательно, передаются ими исключительно дочерям. При большинстве Х-сцепленных доминантных состояний принято считать, что мальчики более тяжело поражены, и поэтому могут погибать до или вскоре после рождения, а мальчики с такой же тяжестью заболевания, как у девочек, имеют либо кариотип 47,XXY (синдром Клайнфельтера), либо мозаицизм по мутации соответствующего Х-сцпленного гена [Vorsanova et al., 2016].

Особый механизм наследования наблюдается при таком заболевании, как эпилепсия с умственной отсталостью, ограниченная женским полом. Это состояние возникает вследствие мутаций Х-сцепленного гена протокадерина 19 (PCDH19), при этом мальчики имеют нормальный фенотип благодаря присутствию другого гена протокадерина PCDH11Y на хромосоме Y [Dibbens et al., 2008]. Другим примером Х-сцепленного заболевания, при котором мальчики с мутацией Х-сцепленного гена практически не имеют фенотипических признаков, а у девочек развиваются тяжёлые симптомы, является кранио-фронто-назальный синдром (OMIM 304110). Данный синдром обусловлен мутациями гена эфрина B1 и протекает с тяжелым краниосиностозом у женщин и бессимптомно у мужчин. Предполагается, что развитие этого заболевания только у гетерозигот связано с взаимодействием (интерференцией) двух популяций клеток с активной нормальной и мутантной хромосомами Х [Depienne et al., 2009].

Таким образом, отказ от выделения заболеваний, проявляющихся преимущественно у гетерозигот («доминантные заболевания» по Chiurazzi), на наш взгляд, не целесообразен. По-видимому, характер наследования, как принцип классификации Х-сцепленных форм умственной отсталости, будет пересмотрен и переоценен. В целом, классификация XLMR продолжает обсуждаться и ещё неоднократно будет подвергнута критическому пересмотру.


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252