Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Хронология исследований Х-сцепленной умственной отсталости
История исследований Х-сцепленной умственной отсталости насчитывает около 150 лет. Начало её изучения относится к 1868 г., а до 1966 г. были на клиническом уровне описаны некоторые заболевания данной группы: болезнь Пелициуса-Мерцбахера (MIM 312080), мышечная дистрофия Дюшенна (MIM 310200), синдромы Блоха-Сульцбергера (MIM 308300), Хантера (MIM 309900), Лоу (MIM 309000), Леша-Нихана (MIM 300322) и др. Кроме того, росло число наблюдений за многочисленными семьями, в которых несиндромальная умственная отсталость наследовалась сцепленно с полом [Martin, Bell, 1943; Neri, Opitz, 2000]. В тот же период по результатам переписи населения и популяционных исследований было установлено преобладание лиц мужского пола среди индивидуумов с когнитивными нарушениями: соотношение полов мужчины/женщины было 1,4 для тяжелой умственной отсталости и 1,9 для легких ее форм [Penrose, 1938; Turner, Turner, 1974; Croen et al., 2001]. При попытке объяснить этот феномен было сделано предположение о высокой распространенности мутаций Х-сцепленных генов, эффект которых ярко проявляется именно у мужчин, поскольку они имеют единственную хромосому Х. Было замечено также, что некоторые женщины из семей с XLMR имеют когнитивный дефицит, но не столь тяжелой степени, как их больные родственники мужского пола. Важным этапом в этом раннем периоде исследований XLMR явилось разделение ее на синдромальные и несиндромальные формы. Синдромальные представляют собой сочетание интеллектуальной недостаточности с морфологическими, неврологическими, метаболическими и другими аномалиями, в то время как несиндромальные формы характеризуются изолированной умственной отсталостью. Следует отметить, что технологические ограничения того времени не позволяли дать более точную генетическую характеристику Х-сцепленных форм умственной отсталости и препятствовали исследованию их клинических особенностей.
В 1966 году в цитогенетической лаборатории Йельского университета в США были обследованы два брата с задержкой психоречевого развития. Медицинская цитогенетика в этот период находилась на этапе своего становления, когда были недавно открыты анеуплоидия и структурные аномалии хромосом, как одна из важнейших причин нарушений развития. При культивировании лимфоцитов вышеупомянутых братьев была определена ломкость (перетяжка, сужение) хроматид одной из крупных хромосом группы С. На это сразу было обращено внимание, поскольку исследовательской целью лаборатории был поиск корреляций цитогенетических маркеров с клиническими проявлениями заболеваний. Когда были обследованы все доступные члены семьи пациентов, оказалось, что фенотипически нормальная мать больных сибсов, а также ее родственники с умственной отсталостью (родной брат женщины и ее дядя по линии отца) имели такой же цитогенетический феномен. Родословная этой семьи, безусловно, соответствовала Х-сцепленному наследованию, а исследование с применением H3 тимидина показало, что ломкая хромосома группы С у женщины была поздно реплицирующейся. Эти данные позволили предположить, что «либо ломкость сама по себе, либо тесно связанный с ней рецессивный ген могут быть признаны Х-сцепленными». Ломкий участок был впоследствии визуализирован при электронной микроскопии и более точно локализован в локусе Xq27.3 [Harrison et al., 1983]. Проведенные в ряде лабораторий исследования привели к идентификации в 1991 году гена FMR1, мутации которого лежат в основе самой частой формы XLMR – синдрома умственной отсталости, сцепленного с ломкой хромосомой Х [Bell et al., 1991; Verkerk et al., 1991; Yu et al., 1991]. Дальнейшее накопление знаний показало, что большинство больных с Х-сцепленной умственной отсталостью не имеют ломкой хромосомы Х.
Одновременно с синдромом умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х велись исследования синдрома Ретта – заболевания, встречающегося преимущественно у девочек, названного по имени впервые его описавшего в 1966 г. австрийского педиатра Андреаса Ретта. Он наблюдал в своей приемной сидевших рядом двух девочек с одинаковыми поведением и стереотипными движениями рук. Ретт опубликовал свои наблюдения в немецком журнале. Широкую известность синдром получил благодаря шведскому неврологу Бенту Хогбергу, который в 1983 г. представил клинический анализ 35 случаев заболевания. После первого конгресса, посвященного синдрому Ретта, прошедшего в 1986 году, различные аспекты заболевания, в том числе генетические, стали активно изучаться, что привело к открытию связи мутаций X-сцепленного гена MECP2 с синдромом Ретта [Amir et al., 1999]. Отечественные ученые внесли значительный вклад в исследования этого заболевания. Так, ими впервые было показано, что синдром Ретта может встречаться у мальчиков при условии наличия дополнительной хромосомы Х в кариотипе [Vorsanova et al., 1996], впервые открыта микроделеционная форма синдрома Ретта [Iourov et al., 2013]. Последний Всемирный конгресс, посвященный синдрому Ретта, прошел в России в 2016 году.
Для идентификации других генов X-сцепленной умственной отсталости использовались разнообразные технологии. Например,
до 1990-х годов поиск был ограничен генами, которые кодировали известные на тот момент ферменты (ген HPRT, связанный с синдромом Леша-Нихана, PGK1 – с дефицитом фосфоглицераткиназы, OTK – с дефицитом орнитин транскарбамилазы, PDHA1 – с дефицитом пируватдегидрогеназного комплекса). В тот же период были открыты гены, локализованные в участках хромосомы Х, затрагиваемых хромосомными аномалиями, сочетающимися с проявлениями Х-сцепленных моногенных заболеваний (например, ген DMD, связанный с мышечной дистрофией Дюшена). В начале 2000-х годов проводились исследования по картированию точек разрыва у пациентов с аномалиями хромосомы Х, анализ сцепления в больших родословных в комбинации с выявлением мутаций в генах-кандидатах, вовлеченных в развитие и функционирование нейронов и др. [Chiurazzi et al., 2008].
В последние годы новые гены все чаще идентифицируются при помощи таких современных технологий, как серийная сравнительная геномная гибридизация и секвенирование нового поколения [EuroMRX, 2016]. Так, с помощью arrayCGH была открыта связь генов GRIA3 (OMIM 305915) и PTCHD1 (OMIM 300828) с XLMR. ArrayCGH была использована для идентификации мутантного гена HUWE1 (OMIM 300697) в одной из семей с несиндромальной Х-сцепленной умственной отсталостью. Секвенирование ДНК членов семей, где умственная отсталость наследовалась сцепленно с хромосомой Х, позволило этиологически связать с ней гены FANCB (OMIM 300515), PORCN (OMIM 300651), NDUFA1 (OMIM 300078) и др. [Hu et al., 2009; Lubs et al., 2012] Применение arrayCGH все чаще используется для обнаружения дупликаций и делеций генов, ассоциированных с XLMR [Iourov et al., 2013].
Как было отмечено в предисловии, значительный вклад в исследованиях Х-сцепленной умственной отсталости принадлежит отечественным ученым [Вехова и др., 1992; Соловьев и др., 1995; Ворсанова и др., 1998 а, б; 1999; 2013 а, б, в; 2014 а, б; 2015, 2016; Юров и др., 2004 а, б; 2005 а, б; 2007; 2013; 2014; Воинова и др., 2009; 2010; 2015; Vorsanova et al., 1993; 1994; 1995; 1996; 1998; 2001; 2004; 2010 б, в; Soloviev et al., 1994; 1997; Yurov at al., 2001; 2007 а, б; 20013; Iourov et al., 2008 а, б, г; 2012; 2013; 2015 а; 2016].