Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН
Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,
3.3. Физиологические эффекты пептидных доменов паратгормон-родственного белка
ПТГрП – мультипотентный белок, содержащий ряд биологически активных доменов. В физиологических условиях этот белок продуцируется во многих, если не во всех тканях организма, как в эмбриональном, так и в постнатальном периодах жизни (McCauley L.K., Martin T.J., 2012). Сообщалось о секреции ПТГрП и наличии рецепторов к нему в сердце, мозге, скелетных мышцах, мочевом пузыре, легких, желчных протоках, печени, матке, семенниках, иммунокомпетентных структурах и в большинстве эндокринных органов, включая гипофиз и С-клетки щитовидной железы (Fhilbrick W.M. et al., 1996; Urena P. et al., 1993).
Многими исследованиями доказано, что различные участки ПТГрП инициируют широкий спектр специфических клеточных реакций (Kronenberg H.M., 2006). Установлено, что ПТГрП (107-139) оказывает влияние на кожу, сердце и костную ткань. ПТГрП (38-94), чей клеточный рецептор доставерно неизвестен, способен активировать внутриклеточные Ca++-пути при низких концентрациях и участвует в транспорте кальция от матери к плоду через плаценту, которая является единственной нормальной тканью, где этот домен белка оказывает влияние (Whitfield J.F., 2007). Фрагмент ПТГрП (38-94) в значительной части исследований связывают с неопластическими процессами (Luparello C., 2010).
N-концевой пептид проявляет свойства, во многом сходные с N-концевым доменом паратгормона. Аминокислотная последовательность N-концевой области (аминокислоты с 1 по 36) идентична у пяти видов млекопитающих (собака, кошка, человек, крыса и мышь), у которых существует и высокая степень гомологии срединной области ПТГрП. Высокая степень межвидовой гомологии указывает на важность N-конца и средней области в функции ПТГрП. Центральный пептидный фрагмент ПТГрП (38-94) и С-концевой пептид (107-141) обладают биологической активностью, отличающейся от эффектов домена (1-34) (Orloff J.J. et al., 1994).
Срединная область белка (midregion) содержит сигнальный пептид ядерной локализации (NLS), участвует в регуляции транспорта кальция и пролиферации клеток, а С-концевой домен (102-141) модулирует активность остеокластов, влияет на их пролиферацию (Zuscik M.J. et al., 2002), оказывая угнетающее действие на резорбцию костной ткани в пробирке и в естественных условиях (Hook V.Y. et al., 2001).
Фрагмент С-концевого домена ПТГрП (107-111) ингибирует костную резорбцию остеокластами (Fenton A.J. et al., 1991) и этот эффект связан с активацией протеинкиназы С. Специфический рецептор к этому пептиду постулирован, но пока не идентифицирован (Schĺüter K.D., 1999). N-концевой и C-концевой домены ПТГрП по разному влияют на остеогенный и адипоцитогенный потенциал мезенхимальных стволовых клеток человека (Casado-Diaz А. et al., 2010). C-терминальный домен ПТГрП может иметь более длительный период полувыведения из кровотока, чем N-концевой или срединный домены этого белка. Роль сигнального пептида ядерной локализации (NLS) и C-конца ПТГрП в процессе развития остается неизвестной, особенно в развитии Т-клеток. В экспериментах с использованием мышей, которые продуцируют усеченную форму ПТГрП, пропускающую NLS (87-107) и C-конец (108-139) белка, Jia K.Z., Jin S.L., ChunYao C. et al., (2017) показали, что усеченный ПТГрП (1-84) индуцировал формирование аномальных субпопуляций, нарушение пролиферации и увеличение апоптоза в тимусе, что указывает на то, что NLS и C-домен ПТГрП участвуют и необходимы для нормального развития Т-клеток.
Значительная часть информации о биологических эффектах ПТГрП была получена в экспериментальных исследованиях на лабораторных животных с целенаправленной делецией в гене ПТГрП (нокаутные мыши) либо на трансгенных мышах с гиперэкспрессией этого белка в определенных тканях (Long F.et al., 2001). Подтверждение результатов экспериментальных исследований во многих случаях было получено в наблюдениях на людях с мутациями в гене ПТГрП или в гене рецептора ПТГ/ПТГрП.