Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Юров И. Ю., Воинова В. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,
5.2. Генетические причины врожденных аномалий
Многие причины врожденных аномалий известны, около 50 % случаев остаются невыясненными. Хромосомные нарушения составляют около трети всех наблюдаемых врожденных аномалий. Как правило, хромосомный дисбаланс ведет к множественным тяжелым врожденным порокам развития, иногда несовместимым с жизнью. Моногенные дефекты составляют около 7,5 % всех врожденных аномалий. Некоторые из них ведут к изолированным врожденным аномалиям, другие – к синдромам множественных врожденных пороков, затрагивающих многие органы и их системы. Например, эктродактилия может наследоваться как аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и, редко, как
Х-сцепленный признак. Она также может входить в симптомокомлекс определенного синдрома (например, аутосомно-доминантный синдром EEC – экодермальная дисплазия, эктродактилия и расщелина губы и неба).
Мультифакторное наследование характерно для ряда несиндромальных врожденных аномалий сердца, центральной нервной системы. Для многих из них известны риски, выявленные эмпирическим путем на основе эпидемиологических исследований. Для ряда специфических врожденных мальформаций характерна генетическая гетерогенность. Некоторые наиболее частые врожденные аномалии представлены ниже.
Голопрозенцефалия. Эта тяжелая и часто летальная мальформация представляет собой нарушение развития такой области эмбрионального мозга, как передний мозг или прозенцефалон. Голопрозенцефалия характеризуется полным или частичным нарушением деления переднего мозга по средней линии и формирования гемисфер, что ведет к нарушениям не только структуры мозга, но и к развитию срединных лицевых структур (например, возникновению циклопии), а также к глубоким нарушениям психомоторного развития. Тяжесть аномалий лица обычно соответствует тяжести поражения структур мозга. Частота голопрозенцефалии составляет около 6–12 на 10000 среди новорожденных. Половина этих случаев связана с трисомией хромосомы 13. При голопрозенцефалии наблюдается преобладание лиц женского пола.
Голопрозенцефалия может быть этиологически классифицирована на хромосомную, синдромальную и изолированную. Причины, связанные с аномалиями хромосом, составляют 30–40 % случаев голопрозенцефалии, наиболее частой является трисомия хромосомы 13. Среди других причин могут быть делеции хромосом 2p11, 7q36, 18р11.3 и 21q22.3, дупликации хромосом 3р24→pter и 13q, а также триплоидии. Синдромальные причины голопрозенцефалии многочисленны, например синдром Смита-Лемли-Опица. Причинами изолированной голопрозенцефалии могут быть мутации ряда генов (SHH, ZIC2, SIX3).
Дефекты нервной трубки. Эти врожденные пороки являются результатом аномального закрытия развивающейся нервной трубки в эмбриональном периоде. Дефект верхнего конца развивающейся нервной трубки ведет либо к анэнцефалии (врожденное отсутствие головного или спинного мозга), либо к энцефалоцеле (выпячивания мозга через имеющийся в черепе дефект). Дефекты нижнего конца нервной трубки ведут к таким спинальным порокам, как пояснично-крестцовое миелоцеле или менингомиелоцеле (выпячивания спинного мозга и его оболочек через незаращение дужек позвонков). Анэнцефалия несовместима с жизнью. Крупные пороки в пояснично-крестцовой области вызывают частичный или полный паралич нижних конечностей с нарушением функций мочевого пузыря и кишечника.
Дефекты нервной трубки также могут быть этиологически классифицированы на хромосомные, синдромальные и изолированные. Причины, связанные с аномалиями хромосом, включают трисомии хромосом 13 и 18, при которых дефекты нервной трубки встречаются в 5–10 % случаев. Среди моногенных причин следует отметить относительно редкое аутосомно-рецессивное заболевание – синдром Меккеля, при котором энцефалоцеле сочетается с поликистозом почек и полидактилией. Тем не менее, большинство дефектов нервной трубки представляют собой изолированные пороки и наследуются мультифакторно. Эмпирический риск варьирует согласно региональной частоте и достигает 4–5 %. Например, у жителей Англии частота данной патологии выше, чем у остальных национальностей кельтского происхождения.
Известно, что мутации в гене метилентетрагидрофолатредуктазы являются предрасполагающим фактором к дефектам нервной трубки. Мутация данного гена ведет к снижению активности одноименного фермента, являющегося ключевым в обмене фолиевой кислоты, и наиболее опасна в условиях дефицита фолатов в питании. Нарушения обмена фолатов ведут к изменениям образования пуринов и пиримидинов, необходимых для синтеза ДНК. Профилактика, проводимая при помощи введения в диету витаминов, в частности, фолиевой кислоты за несколько месяцев до зачатия, а также в первые месяцы беременности уменьшает риск повторного рождения ребенка с пороком нервной трубки в семье на 70–75 %. Во многих странах (США, Великобритания, Венгрия, Мексика) принято обогащать муку и хлеб фолиевой кислотой, что приводит к заметному снижению частоты пороков нервной трубки.